Camrelizumab combinato con chemioterapia e apatinib per i carcinomi neuroendocrini extrapolmonari

Criterio di inclusione:

- I pazienti eleggibili per questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Diagnosi patologica o citologica di carcinoma neuroendocrino extrapolmonare localmente avanzato o con metastasi che non può essere rimosso chirurgicamente.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschio e femmina
3. Pazienti che non hanno ricevuto un trattamento sistemico per EP-NEC avanzato o metastatico. I soggetti che hanno precedentemente ricevuto terapia adiuvante o neoadiuvante (inclusa chemioterapia, radioterapia o radiochemioterapia) per EP-NEC devono aver completato l'ultima dose almeno 6 mesi prima dell'arruolamento. La radioterapia palliativa è consentita, ma deve essere completata almeno 2 settimane prima del trattamento in studio. Le lesioni nel campo di irradiazione non possono essere utilizzate come lesioni bersaglio per la valutazione dell'efficacia e le reazioni avverse correlate alla radioterapia devono essere riportate almeno al grado 0-1.
4. ECOGPS 0-1.
5. Almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST.

6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, definita come segue:

   • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3.000/mm3 (3,0 × 109/L);
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 × 109/L);
   • Conta piastrinica (PLT) ≥ 100.000/mm3 (100 × 109/L);
   • Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min;
   • Bilirubina totale (BIL) ≤ 1,5 x ULN;
   • AST o ALT ≤ 2,5 x ULN, i pazienti con metastasi epatiche devono essere ≤ 5 × ULN; rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Proteine ​​urinarie <2+; se la proteina urinaria è ≥2+, la proteina urinaria delle 24 ore deve essere ≤1g.
7. I soggetti devono essere d'accordo e aver firmato il modulo di consenso informato, essere disposti e in grado di seguire le visite programmate, il trattamento dello studio, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
8. Aspettativa di vita > 12 settimane.
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile non sono in stato di gravidanza o allattamento e sono rigorosamente contraccettivi.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche, manifestate come sintomi clinici, edema cerebrale, compressione del midollo spinale, meningite cancerosa, malattia leptomeningea e/o crescita progressiva. Per le metastasi del SNC che sono state adeguatamente trattate e i sintomi neurologici possono tornare ai livelli basali almeno 2 settimane prima dell'arruolamento (ad eccezione dei segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC), possono essere inclusi. Inoltre, i soggetti devono interrompere i corticosteroidi o ricevere una dose stabile di ≤ 10 mg/die o una dose gradualmente decrescente di prednisone (o una dose equivalente di altri corticosteroidi) almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.

2. Avere ricevuto i seguenti trattamenti o farmaci prima dell'arruolamento:

   ① È stata eseguita un'operazione importante entro 28 giorni prima dell'arruolamento (sono consentite la biopsia tissutale e la venipuntura periferica per il cateterismo venoso centrale [PICC]/l'impianto della porta di infusione).

   ② Utilizzo di farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento, esclusi spray nasali e corticosteroidi per via inalatoria o dosi fisiologiche di ormoni steroidei sistemici (non più di 10 mg/die di prednisone o altri corticosteroidi con dosi fisiologiche equivalenti)

   ③ entro 28 giorni prima dell'arruolamento o prevede di ricevere un vaccino vivo attenuato durante il periodo di studio e 60 giorni dopo la fine del trattamento farmacologico in studio.

   ④ Ricevere chemioterapia entro 28 giorni prima dell'arruolamento;

3. Precedenti tumori maligni entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma duttale mammario in situ e del carcinoma papillare della tiroide.
4. Presenza di malattie autoimmuni attive, note o sospette. Sono ammessi soggetti che si trovano in uno stato stabile e non necessitano di terapia immunosoppressiva sistemica, come il diabete di tipo I, l'ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva e le malattie della pelle che non richiedono terapia sistemica (es. vitiligine, psoriasi e perdita di capelli ).
5. Trattamento precedente con anticorpi anti-PD-1/PD-L1, anticorpi anti-PD-L2, anticorpi anti-CD137, anticorpi CTLA-4 o altri farmaci/anticorpi che agiscono sulla costimolazione delle cellule T o sulle vie del checkpoint.
6. Presenza di sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o una chiara tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima dell'arruolamento; perforazione gastrointestinale e/o fistola gastrointestinale verificatesi entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 6 prima dell'arruolamento Eventi di trombosi arteriosa/venosa che si sono verificati entro un mese, come incidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici temporanei, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
7. Avere una malattia vascolare maggiore (ad esempio, un aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) verificatasi entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Ferite gravi, non cicatrizzate o deiscenti e ulcere attive o fratture non trattate.
9. Avere ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Presenza di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattia sistemica incontrollabile.
11. Noto per essere allergico al farmaco in studio o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti; o ha una grave reazione allergica ad altri anticorpi monoclonali.
12. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), epatite attiva non trattata (epatite B, definita come HBV-DNA ≥ 500 UI/ml; epatite C, definita come HCV-RNA superiore al limite di rilevazione del test analitico metodo) o co-infezione combinata da epatite B e C.
13. Una qualsiasi delle seguenti condizioni osservate entro 6 mesi prima dell'arruolamento: infarto miocardico, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca di grado NYHA 2 o superiore, aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa e esaurimento sintomatico per insufficienza cardiaca congestizia.
14. Ipertensione, che non può essere ben controllata dai farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg).
15. Uso sistemico di antibiotici per ≥ 7 giorni entro 4 settimane prima dell'arruolamento o febbre inspiegabile> 38,5 ° C durante lo screening / prima della prima somministrazione (secondo il giudizio dello sperimentatore, la febbre causata dal tumore può essere arruolata).
16. Storia nota di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
17. - Partecipazione a qualsiasi altra ricerca clinica sui farmaci entro 4 settimane prima dell'arruolamento o non più di 5 emivite dall'ultimo consumo di droga nello studio. Storia nota di abuso di droghe psicotrope o abuso di droghe.
18. Soggetti con altri gravi disturbi fisici o psichiatrici o anomalie di laboratorio, che possono aumentare il rischio di partecipare a questo studio o interferire con i risultati dello studio, nonché quelli ritenuti inadatti dallo sperimentatore.