Camrelizumabe combinado com quimioterapia e apatinibe para carcinomas neuroendócrinos extrapulmonares

Critério de inclusão:

- Os pacientes elegíveis para este estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Patológica ou citologicamente diagnosticado como carcinoma neuroendócrino extrapulmonar localmente avançado ou metástase que não pode ser removido cirurgicamente.
2. De 18 a 75 anos, masculino e feminino
3. Pacientes que não receberam tratamento sistêmico para EP-NEC avançado ou metastático. Indivíduos que receberam terapia adjuvante ou neoadjuvante anteriormente (incluindo quimioterapia, radioterapia ou radioquimioterapia) para EP-NEC devem ter completado a última dose pelo menos 6 meses antes da inscrição. A radioterapia paliativa é permitida, mas deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo. As lesões no campo de irradiação não podem ser usadas como lesões-alvo para avaliação de eficácia, e as reações adversas relacionadas à radioterapia devem ser restauradas para pelo menos Grau 0-1.
4. ECOGPS 0-1.
5. Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST.

6. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, definida da seguinte forma:

   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.000/mm3 (3,0 × 109/L);
   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3 (1,5 × 109/L);
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm3 (100 × 109/L);
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 ml/min;
   • Bilirrubina total (BIL) ≤ 1,5 x LSN;
   • AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, pacientes com metástases hepáticas devem ser ≤ 5 × LSN; razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5, tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 x LSN;
   • Proteína na urina<2+; se a proteína na urina for ≥2+, a proteína na urina de 24 horas deve ser ≤1g.
7. Os participantes devem concordar e assinar o formulário de consentimento informado, estar dispostos e aptos a seguir as visitas agendadas, o tratamento do estudo, os exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
8. Expectativa de vida > 12 semanas.
9. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil não estão grávidas ou amamentando e são estritamente contraceptivos.

Critério de exclusão:

1. Presença de metástase ativa sintomática ou descontrolada conhecida do sistema nervoso central (SNC), manifestada como sintomas clínicos, edema cerebral, compressão da medula espinhal, meningite cancerosa, doença leptomeníngea e/ou crescimento progressivo. Para metástases do SNC que foram tratadas adequadamente e os sintomas neurológicos podem retornar aos níveis basais pelo menos 2 semanas antes da inscrição (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC), eles podem ser incluídos. Além disso, os indivíduos devem interromper os corticosteroides ou receber uma dose estável de ≤ 10 mg/dia ou uma dose gradualmente decrescente de prednisona (ou uma dose equivalente de outros corticosteroides) pelo menos 2 semanas antes da inscrição.

2. Ter recebido os seguintes tratamentos ou medicamentos antes da inscrição:

   ① Uma grande operação foi realizada dentro de 28 dias antes da inscrição (biópsia de tecido e punção venosa periférica para cateterismo venoso central [PICC]/implante de porta de infusão são permitidos).

   ② Uso de drogas imunossupressoras dentro de 7 dias antes da inscrição, excluindo spray nasal e corticosteroides inalatórios ou doses fisiológicas de hormônios esteroides sistêmicos (não mais que 10 mg/dia de prednisona ou outros corticosteroides com doses fisiológicas equivalentes)

   ③ dentro de 28 dias antes da inscrição ou planejado para receber a vacina viva atenuada durante o período do estudo e 60 dias após o término do tratamento medicamentoso do estudo.

   ④ Receber quimioterapia até 28 dias antes da inscrição;

3. Malignidade anterior dentro de 3 anos, exceto carcinoma basocelular ou câncer de pele de células escamosas tratados adequadamente, câncer de bexiga superficial, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal in situ de mama e câncer papilífero de tireoide.
4. Presença de qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos que estão em estado estável e não requerem terapia imunossupressora sistêmica são permitidos, como diabetes tipo I, hipotireoidismo que requer apenas terapia de reposição hormonal e doenças de pele que não requerem terapia sistêmica (por exemplo, vitiligo, psoríase e queda de cabelo ).
5. Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1/PD-L1, anticorpos anti-PD-L2, anticorpos anti-CD137, anticorpos CTLA-4 ou outros medicamentos/anticorpos que atuam na co-estimulação de células T ou vias de checkpoint.
6. Presença de sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou uma clara tendência hemorrágica 3 meses antes da inscrição; perfuração gastrointestinal e/ou fístula gastrointestinal ocorreu dentro de 6 meses antes da inscrição; 6 antes da inscrição Eventos de trombose arterial/venosa que ocorreram dentro de um mês, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquêmicos temporários, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
7. Tiver doença vascular importante (por exemplo, um aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) ocorreu dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
8. Feridas graves, não cicatrizadas ou com deiscência e úlceras ativas ou fraturas não tratadas.
9. Tiver obstrução intestinal e/ou apresentar sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
10. Presença de doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doença sistêmica incontrolável.
11. Conhecido por ser alérgico ao medicamento do estudo ou a qualquer um de seus excipientes; ou tem uma reação alérgica grave a outros anticorpos monoclonais.
12. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), hepatite ativa não tratada (hepatite B, definida como HBV-DNA ≥ 500 UI/ml; hepatite C, definida como HCV-RNA superior ao limite de detecção do teste analítico método) ou co-infecção combinada de hepatite B e C.
13. Qualquer uma das seguintes condições observadas dentro de 6 meses antes da inscrição: infarto do miocárdio, angina grave/instável, grau 2 da NYHA ou insuficiência cardíaca superior, arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa e esgotamento por insuficiência cardíaca congestiva sintomática.
14. Hipertensão, que não pode ser bem controlada por medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg).
15. Uso sistêmico de antibióticos por ≥ 7 dias dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou febre inexplicável > 38,5 ° C durante a triagem / antes da primeira administração (de acordo com o julgamento do investigador, febre causada por tumor pode ser incluída).
16. História conhecida de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
17. Participou de qualquer outra pesquisa clínica de drogas dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou não mais do que 5 meias-vidas desde o último uso da droga no estudo. História conhecida de abuso de drogas psicotrópicas ou abuso de drogas.
18. Indivíduos com outros distúrbios físicos ou psiquiátricos graves ou anormalidades laboratoriais, que possam aumentar o risco de participar deste estudo ou interferir nos resultados do estudo, bem como aqueles considerados inadequados pelo investigador.