Camrelizumab associé à une chimiothérapie et à l'apatinib pour les carcinomes neuroendocriniens extrapulmonaires

Critère d'intégration:

- Les patients éligibles pour cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Diagnostic pathologique ou cytologique comme carcinome neuroendocrine extrapulmonaire localement avancé ou métastasé qui ne peut pas être enlevé chirurgicalement.
2. 18-75 ans，homme et femme
3. Patients qui n'ont pas reçu de traitement systémique pour l'EP-NEC avancé ou métastatique. Les sujets qui ont déjà reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant (y compris la chimiothérapie, la radiothérapie ou la radiochimiothérapie) pour EP-NEC doivent avoir terminé la dernière dose au moins 6 mois avant l'inscription. La radiothérapie palliative est autorisée, mais elle doit être terminée au moins 2 semaines avant le traitement de l'étude. Les lésions dans le champ d'irradiation ne peuvent pas être utilisées comme lésions cibles pour l'évaluation de l'efficacité, et les effets indésirables liés à la radiothérapie doivent être restaurés au moins au grade 0-1.
4. ECOG PS 0-1.
5. Au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST.

6. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, définie comme suit :

   • Numération des globules blancs (WBC) ≥ 3 000/mm3 (3,0 × 109/L) ;
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 × 109/L) ;
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 000/mm3 (100 × 109/L);
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL (30 g/L);
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min ;
   • Bilirubine totale (BIL) ≤ 1,5 x LSN ;
   • AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, les patients présentant des métastases hépatiques doivent ≤ 5 × LSN ; rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5, temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 x LSN ;
   • Protéine urinaire<2+ ; si la protéine urinaire est ≥2+, la protéine urinaire sur 24 heures doit être ≤1g.
7. Les sujets doivent accepter et avoir signé le formulaire de consentement éclairé, être disposés et capables de suivre les visites prévues, le traitement de l'étude, les tests de laboratoire et d'autres procédures d'étude.
8. Espérance de vie > 12 semaines.
9. Les sujets féminins en âge de procréer ne sont pas enceintes ni allaitent et sont strictement contraceptifs.

Critère d'exclusion:

1. Présence de métastases actives du système nerveux central (SNC) incontrôlées ou symptomatiques connues, se manifestant par des symptômes cliniques, un œdème cérébral, une compression de la moelle épinière, une méningite cancéreuse, une maladie leptoméningée et/ou une croissance progressive. Pour les métastases du SNC qui ont été traitées de manière adéquate et si les symptômes neurologiques peuvent revenir aux niveaux de base au moins 2 semaines avant l'inscription (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC), ils peuvent être inclus. De plus, les sujets doivent arrêter les corticoïdes ou recevoir une dose stable ≤ 10 mg/j ou une dose progressivement décroissante de prednisone (ou une dose équivalente d'autres corticoïdes) au moins 2 semaines avant l'inscription.

2. Avoir reçu les traitements ou médicaments suivants avant l'inscription :

   ① Une opération majeure a été réalisée dans les 28 jours précédant l'inscription (la biopsie tissulaire et la ponction veineuse périphérique pour le cathétérisme veineux central [PICC]/l'implantation du port de perfusion sont autorisées).

   ② Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription, à l'exclusion des sprays nasaux et des corticoïdes inhalés ou des doses physiologiques d'hormones stéroïdiennes systémiques (pas plus de 10 mg/j de prednisone ou d'autres corticoïdes à des doses physiologiques équivalentes)

   ③ dans les 28 jours précédant l'inscription ou prévu de recevoir un vaccin vivant atténué pendant la période d'étude et 60 jours après la fin du traitement médicamenteux à l'étude.

   ④ Recevoir une chimiothérapie dans les 28 jours précédant l'inscription ;

3. Antécédents de malignité dans les 3 ans, sauf carcinome basocellulaire ou cancer épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome cervical in situ, carcinome canalaire mammaire in situ et cancer papillaire de la thyroïde.
4. Présence de toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets qui sont dans un état stable et ne nécessitent pas de traitement immunosuppresseur systémique sont autorisés, tels que le diabète de type I, l'hypothyroïdie qui ne nécessite qu'un traitement hormonal substitutif et les maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par exemple, le vitiligo, le psoriasis et la perte de cheveux ).
5. Traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1, des anticorps anti-PD-L2, des anticorps anti-CD137, des anticorps CTLA-4 ou d'autres médicaments/anticorps qui agissent sur la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
6. Présence de symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique claire dans les 3 mois précédant l'inscription ; une perforation gastro-intestinale et/ou une fistule gastro-intestinale sont survenues dans les 6 mois précédant l'inscription ; 6 avant l'inscription Événements de thrombose artérielle/veineuse survenus dans un délai d'un mois, tels que les accidents vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques temporaires, l'hémorragie cérébrale, l'infarctus cérébral), la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire.
7. Avoir une maladie vasculaire majeure (par exemple, un anévrisme de l'aorte qui nécessite une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle périphérique récente) survenue dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
8. Plaies graves, non cicatrisées ou déhiscentes et ulcères actifs ou fractures non traitées.
9. Avoir une occlusion intestinale et/ou présenter des signes cliniques ou des symptômes d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
10. Présence d'une maladie pulmonaire interstitielle, d'une pneumonie non infectieuse ou d'une maladie systémique incontrôlable.
11. Connu pour être allergique au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients ; ou avez une réaction allergique grave à d'autres anticorps monoclonaux.
12. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu, hépatite active non traitée (hépatite B, définie comme un ADN du VHB ≥ 500 UI/ml ; hépatite C, définie comme un ARN du VHC supérieur à la limite de détection de l'analyse méthode) ou co-infection combinée hépatite B et C.
13. L'une des conditions suivantes observées dans les 6 mois précédant l'inscription : infarctus du myocarde, angor sévère / instable, insuffisance cardiaque de grade NYHA 2 ou supérieur, arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative et épuisement symptomatique par insuffisance cardiaque congestive.
14. Hypertension, qui ne peut pas être bien contrôlée par les médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg).
15. Utilisation systémique d'antibiotiques pendant ≥ 7 jours dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C lors du dépistage/avant la première administration (selon le jugement de l'investigateur, une fièvre causée par une tumeur peut être inscrite).
16. Antécédents connus de greffe allogénique d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
17. Participé à toute autre recherche clinique sur les médicaments dans les 4 semaines précédant l'inscription, ou pas plus de 5 demi-vies depuis la dernière utilisation de médicament dans l'étude. Antécédents connus d'abus de psychotropes ou d'abus de drogues.
18. Sujets présentant d'autres troubles physiques ou psychiatriques graves ou des anomalies de laboratoire, qui peuvent augmenter le risque de participer à cette étude ou interférer avec les résultats de l'étude, ainsi que ceux jugés inadaptés par l'investigateur.