Kamrelizumab w połączeniu z chemioterapią i apatynibem w leczeniu pozapłucnych raków neuroendokrynnych

Kryteria przyjęcia:

- Pacjenci kwalifikujący się do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Patologicznie lub cytologicznie zdiagnozowany jako miejscowo zaawansowany lub z przerzutami pozapłucny rak neuroendokrynny, którego nie można usunąć chirurgicznie.
2. Wiek 18-75 lat, mężczyźni i kobiety
3. Pacjenci, którzy nie otrzymywali leczenia systemowego z powodu zaawansowanego lub przerzutowego EP-NEC. Osoby, które otrzymały wcześniej leczenie uzupełniające lub neoadiuwantowe (w tym chemioterapię, radioterapię lub radiochemioterapię) z powodu EP-NEC, muszą przyjąć ostatnią dawkę co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem. Radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​ale musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed badanym leczeniem. Zmiany w polu napromieniowania nie mogą być używane jako zmiany docelowe do oceny skuteczności, a działania niepożądane związane z radioterapią muszą zostać przywrócone co najmniej do stopnia 0-1.
4. ECOG PS 0-1.
5. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST.

6. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3000/mm3 (3,0 × 109/l);
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5 × 109/l);
   • liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 000/mm3 (100 × 109/l);
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • albumina w surowicy ≥ 3,0 g/dl (30 g/l);
   • kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min;
   • Bilirubina całkowita (BIL) ≤ 1,5 x GGN;
   • AST lub ALT ≤ 2,5 x ULN, chorzy z przerzutami do wątroby powinni ≤ 5×GGN; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 x GGN;
   • Białko moczu<2+; jeśli białko w moczu wynosi ≥2+, 24-godzinne białko w moczu musi wynosić ≤1g.
7. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę i podpisać formularz świadomej zgody, być chętni i zdolni do uczestniczenia w zaplanowanych wizytach, badanym leczeniu, testach laboratoryjnych i innych procedurach badawczych.
8. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
9. Kobiety w wieku rozrodczym nie są w ciąży ani nie karmią piersią i stosują ścisłą antykoncepcję.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność znanych niekontrolowanych lub objawowych aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawiających się objawami klinicznymi, obrzękiem mózgu, uciskiem na rdzeń kręgowy, nowotworowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, chorobą opon mózgowych i/lub postępującym wzrostem. W przypadku przerzutów do OUN, które były odpowiednio leczone, a objawy neurologiczne mogą powrócić do poziomu wyjściowego co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN), można je uwzględnić. Ponadto pacjenci muszą odstawić kortykosteroidy lub otrzymywać stabilną dawkę ≤ 10 mg/d lub stopniowo zmniejszaną dawkę prednizonu (lub równoważną dawkę innych kortykosteroidów) co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania.

2. Otrzymałeś następujące leczenie lub leki przed rejestracją:

   ① Poważna operacja została przeprowadzona w ciągu 28 dni przed włączeniem (dozwolona jest biopsja tkanki i nakłucie żyły obwodowej w celu cewnikowania żyły centralnej [PICC]/implantacji portu infuzyjnego).

   ② Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem, z wyłączeniem aerozolu do nosa i wziewnych kortykosteroidów lub fizjologicznych dawek ogólnoustrojowych hormonów steroidowych (nie więcej niż 10 mg/d prednizonu lub innych kortykosteroidów w równoważnych dawkach fizjologicznych)

   ③ w ciągu 28 dni przed włączeniem lub planowanym otrzymaniem żywej atenuowanej szczepionki w okresie badania i 60 dni po zakończeniu leczenia badanym lekiem.

   ④ Otrzymać chemioterapię w ciągu 28 dni przed rejestracją;

3. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego piersi in situ i raka brodawkowatego tarczycy.
4. Obecność jakichkolwiek aktywnych, znanych lub podejrzewanych chorób autoimmunologicznych. Dopuszcza się pacjentów, którzy są w stanie stabilnym i nie wymagają ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej, takich jak cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej oraz choroby skóry niewymagające terapii ogólnoustrojowej (np. bielactwo, łuszczyca i wypadanie włosów) ).
5. Wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1, przeciwciałami anty-PD-L2, przeciwciałami anty-CD137, przeciwciałami CTLA-4 lub innymi lekami/przeciwciałami, które działają na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
6. Obecność klinicznie istotnych objawów krwawień lub wyraźna tendencja do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem; perforacja przewodu pokarmowego i/lub przetoka przewodu pokarmowego wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; 6 przed włączeniem Zdarzenia zakrzepicy tętniczej/żylnej, które wystąpiły w ciągu miesiąca, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna.
7. mieć poważną chorobę naczyniową (na przykład tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebytą zakrzepicę tętnic obwodowych) występującą w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
8. Ciężkie, niezagojone lub pęknięte rany i aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania.
9. Mieć niedrożność jelit i/lub objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
10. Obecność śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej.
11. Wiadomo, że jest uczulony na badany lek lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych; lub u pacjenta występuje ciężka reakcja alergiczna na inne przeciwciała monoklonalne.
12. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), nieleczone aktywne zapalenie wątroby (zapalenie wątroby typu B, zdefiniowane jako HBV-DNA ≥ 500 j.m./ml; zapalenie wątroby typu C, zdefiniowane jako HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności testu analitycznego metoda) lub współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C.
13. Którykolwiek z poniższych stanów obserwowany w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, niewydolność serca stopnia 2 lub wyższego wg NYHA, klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu oraz objawowa zastoinowa niewydolność serca, wyczerpanie.
14. Nadciśnienie, którego nie można dobrze kontrolować lekami przeciwnadciśnieniowymi (ciśnienie skurczowe > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg).
15. Ogólnoustrojowe stosowanie antybiotyków przez ≥ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C w trakcie badania przesiewowego/przed pierwszym podaniem (według oceny badacza można wpisać gorączkę spowodowaną guzem).
16. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
17. Uczestniczył w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym leku w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub nie dłużej niż 5 okresów półtrwania od ostatniego użycia leku w badaniu. Znana historia nadużywania leków psychotropowych lub nadużywania narkotyków.
18. Osoby z innymi poważnymi zaburzeniami fizycznymi lub psychicznymi lub nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które mogą zwiększać ryzyko udziału w tym badaniu lub wpływać na wyniki badania, jak również osoby uznane za nieodpowiednie przez badacza.