Hodnocení účinnosti a bezpečnosti nilotinibu BE u subjektů s časnou Alzheimerovou chorobou (NILEAD)

Kritéria pro zařazení:

• 1- Diagnóza demence v důsledku AD

  2- Seznamte se s klíčovými klinickými kritérii Národního institutu stárnutí-Alzheimerovy asociace (NIA-AA) pro demenci způsobenou AD

  3- Mít globální skóre CDR 0,5 až 1,0 a skóre CDR Memory Box 0,5 nebo vyšší při screeningu a základní linii

  4- Mít skóre MMSE větší nebo rovné 20 při screeningu a menší nebo rovné 27 při screeningu a základní linii

  5- Mějte pozitivní amyloidní PET (vizuální odečet) nebo práh pozitivity CSF Aβ[1-42] < 660 ng/ml nebo ptau/Aβ[1-42] >0,09 pomocí techniky INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) (Fujirebio, Gent, Belgie).

  6- QTc (korigovaná vlna Q na konec vlny T) ​​interval 350-480 ms, včetně pro muže i ženy

  7 - Plynulost angličtiny nebo španělštiny

  8- Uveďte anamnézu poklesu subjektivní paměti s postupným nástupem a pomalou progresí za poslední 1 rok před screeningem; musí být potvrzeno informátorem

  9- Pozitivní biomarker pro mozkovou amyloidní patologii, jak je indikováno alespoň 1 z následujících:

  1. PET hodnocení příjmu zobrazovací látky do mozku

  2. Hodnocení Aβ[1-42] nebo ptau/Aβ[1-42] v mozkomíšním moku POZNÁMKA: K potvrzení způsobilosti je zapotřebí pozitivní výsledek na amyloid pouze u 1 ze 2 postupů, včetně měření PET nebo CSF.

     10- Muži nebo ženy ve věku ≥ 55 a ≤ 85 let, v době informovaného souhlasu (IC)

     11- Index tělesné hmotnosti (BMI) vyšší než 17 a nižší než 35 při screeningu

     12- Pokud dostáváte schválenou léčbu AD, jako jsou inhibitory acetylcholinesterázy (AChEI) nebo memantin nebo obojí pro AD, musíte mít stabilní dávku po dobu nejméně 12 týdnů před výchozí hodnotou. Do studie mohou být zařazeni dosud neléčení pacienti pro AD. Pokud není uvedeno jinak, subjekty musí užívat stabilní dávky všech ostatních (tj. nesouvisejících s AD) povolených souběžných léků po dobu alespoň 4 týdnů před výchozí hodnotou.

     13- Mít určeného studijního partnera. Studijní partner musí poskytnout samostatné písemné IC. Kromě toho musí být tato osoba ochotna a schopna poskytovat navazující informace o předmětu v průběhu studie. Tato osoba musí podle názoru zkoušejícího pravidelně trávit se subjektem dostatek času, aby partner studie mohl spolehlivě plnit požadavky studie. Stálý studijní partner nemusí bydlet ve stejném bydlišti se subjektem. U takového studijního partnera, který nebydlí se subjektem, se zkoušející musí ujistit, že subjekt může snadno kontaktovat studijního partnera v době, kdy partner studie není se subjektem. Partneři studie se musí osobně účastnit návštěv, kde probíhá klinické hodnocení CDR (globální a CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI a NPI.

     14- Poskytněte písemné IC. Pokud subjekt postrádá schopnost souhlasit podle názoru zkoušejícího, měl by být získán souhlas subjektu, je-li to vyžadováno v souladu s místními zákony, předpisy a zvyklostmi, plus by měl být získán písemný IC od zákonného zástupce.

     15- Ochota a schopnost dodržovat všechny aspekty protokolu.

Dílčí studie biomarkerů

POZNÁMKA: Subjekty mohou souhlasit buď s jedním nebo s oběma hodnoceními PET a CSF, ale k potvrzení způsobilosti je nutný pozitivní výsledek na amyloid pouze u 1 ze 2 postupů (amyloidní PET (pomocí vizuálního čtení) nebo hodnocení CSF). Historická zobrazovací data a výsledky hodnocení CSF musí být k dispozici sponzorovi nebo lékařskému monitoru, aby se potvrdila pozitivita amyloidů a způsobilost.

Historická hodnocení PET a CSF budou použita POUZE pro určení způsobilosti. Subjekty, které se zapíší do dílčí studie biomarkerů, se však MUSÍ zúčastnit jednoho nebo více amyloidových a tau PET, vMRI a CSF hodnocení podle plánu hodnocení v protokolu sponzora.

Pacienti mohou k prokázání způsobilosti použít jakýkoli amyloidový PET indikátor, ale musí použít pouze indikátor poskytnutý sponzorem na začátku a na konci léčby – pokud stejný indikátor nebyl použit do 12 měsíců od základního stavu a údaje mohou být poskytnuty zkoušejícímu a subjektu. se nezúčastnil žádné následné antiamyloidní studie nebo léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci, kteří jsou na antiamyloidní terapii (tj. vakcína nebo protilátka) nebo kteří dostávali antiamyloidní vakcíny (tj. aducunamab) nebo anti-tau vakcíny méně než 3 měsíce před screeningem.
2. Ženy ve fertilním věku (WCBP). POZNÁMKA: Všechny ženy budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou postmenopauzální nebo nebyly chirurgicky sterilizovány (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, totální hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie, vše s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před podáním dávky).
3. Jakýkoli neurologický stav, který může přispívat ke zhoršení kognitivních funkcí nad rámec toho, co je způsobeno AD subjektu.
4. Jakákoli psychiatrická diagnóza nebo symptomy (např. halucinace, velká deprese nebo bludy), které by mohly narušovat studijní postupy u subjektu.
5. Skóre geriatrické deprese (GDS) vyšší nebo rovné 8 při screeningu.
6. Kontraindikace skenování magnetickou rezonancí, včetně kardiostimulátoru/defibrilátoru, feromagnetických kovových implantátů (např. v lebce a srdečních zařízeních jiných než těch, která jsou schválena jako bezpečná pro použití ve skenerech MRI).
7. Důkazy o dalších klinicky významných lézích na MRI mozku, které by mohly naznačovat jinou diagnózu demence než AD.
8. Další významné patologické nálezy na MRI mozku, včetně, ale bez omezení na: více než 4 mikrokrvácení (definované jako 10 mm nebo méně při největším průměru); jediné makro krvácení větší než 10 mm při největším průměru; oblast povrchové siderózy; důkaz vazogenního edému; známky cerebrální kontuze, encefalomalacie, aneuryzmat, vaskulárních malformací nebo infekčních lézí; důkazy vícečetných lakunárních infarktů nebo mrtvice zahrnujících velkou cévní oblast, těžkou malou cévu nebo onemocnění bílé hmoty; léze zabírající prostor; nebo mozkové nádory (nicméně léze diagnostikované jako meningeomy nebo arachnoidální cysty a menší než 1 cm v jejich největším průměru nemusí být vylučující).
9. Pacienti s hypokalémií, hypomagnezémií nebo syndromem dlouhého QT intervalu – QTc≥481 ms
10. Souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval a v anamnéze jakékoli kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu nebo srdečního selhání, anginy pectoris, arytmie

11. Přítomnost srdečních onemocnění, včetně:

    1. Kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo mrtvice)
    2. Městnavé srdeční selhání
    3. Atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, syndrom nemocného sinusu nebo jiné závažné poruchy srdečního rytmu
    4. Jakákoli historie Torsade de Pointes

12. Léčba některým z následujících léků v době screeningu nebo předchozích 30 dnů a/nebo plánované použití v průběhu studie:

    1. Léčba antiarytmiky třídy IA nebo III (např. chinidin)
    2. Léčba léky prodlužujícími QT interval (www.crediblemeds.org)- s výjimkou selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (např. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin atd...)
    3. Silné inhibitory CYP3A4 (včetně grapefruitové šťávy). Je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Grapefruitové produkty mohou také zvyšovat sérové ​​koncentrace nilotinibu (Tasigna). Pokud je nutná léčba kterýmkoli z těchto přípravků, je třeba léčbu přípravkem Nilotinib BE přerušit.
    4. Antikoagulancia, včetně Coumadin (warfarin), heparin, enoxaparin, daltiparin, xarelto atd.
13. Třezalku tečkovanou a současné užívání jiných silných induktorů CYP3A4 (např.
14. Jakékoli imunologické onemocnění, které není dostatečně kontrolováno nebo které vyžaduje léčbu imunoglobuliny, systémovými monoklonálními protilátkami (nebo deriváty monoklonálních protilátek), systémovými imunosupresivy nebo plazmaferézou během studie.
15. Subjekty s poruchou krvácivosti, která není pod adekvátní kontrolou (včetně počtu krevních destiček <50 000 nebo mezinárodního normalizovaného poměru [INR] >1,5 pro subjekty, které nejsou na antikoagulační léčbě, např. warfarin). Subjekty, které jsou na antikoagulační léčbě, by měly mít optimalizovaný antikoagulační stav a měly by být na stabilní dávce po dobu 4 týdnů před screeningem.
16. Máte hormon stimulující štítnou žlázu nad normální rozmezí. Jiné testy funkce štítné žlázy s výsledky mimo normální rozmezí by měly být vyloučeny pouze tehdy, pokud je zkoušející považuje za klinicky významné. To platí pro všechny subjekty bez ohledu na to, zda užívají doplňky štítné žlázy či nikoli.
17. Abnormálně nízké hladiny vitaminu B12 v séru pro testovací laboratoř (pokud subjekt užívá injekce vitaminu B12, hladina by měla být na nebo nad spodní hranicí normálu [LLN] pro testovací laboratoř).
18. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
19. Jakékoli jiné klinicky významné abnormality ve fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, laboratorních testech nebo EKG při screeningu nebo výchozím stavu, které podle názoru zkoušejícího vyžadují další vyšetření nebo léčbu nebo které mohou narušovat postupy studie nebo bezpečnost.
20. Subjekty s maligními novotvary do 3 let od screeningu (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu in situ kůže nebo lokalizovaného karcinomu prostaty u mužů). Jedinci, kteří měli maligní novotvary, ale kteří měli alespoň 3 roky zdokumentované nepřerušené remise před screeningem, nemusí být vyloučeni.
21. Odpovězte „ano“ na C-SSRS sebevražedné myšlenky typu 4 nebo 5 nebo jakékoli hodnocení sebevražedného chování během 6 měsíců před screeningem, při screeningu nebo při základní návštěvě nebo byl hospitalizován nebo léčen pro sebevražedné chování v posledních 5 letech před Promítání.
22. Známá nebo suspektní anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislosti během 2 let před screeningem.
23. Jakékoli další zdravotní stavy (např. srdeční, respirační, gastrointestinální, ledvinové onemocnění), které nejsou stabilně a adekvátně kontrolovány, nebo které by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) mohly ovlivnit bezpečnost subjektu nebo narušit hodnocení studie.
24. Subjekty, které užívají zakázané léky.
25. Účast na klinické studii zahrnující jakékoli antiamyloidní terapie (včetně jakékoli terapie monoklonálními protilátkami a jakékoli terapie inhibitory β-místa amyloidního prekurzorového proteinu štěpícího enzym [BACE]), pokud nelze doložit, že subjekt dostával pouze placebo.
26. Subjekty, kterým byla podávána dávka v klinické studii zahrnující jakékoli nové chemické entity pro AD během 3 měsíců před screeningem, pokud nelze zdokumentovat, že subjekt dostával pouze placebo.
27. Účastnil se jakékoli jiné výzkumné studie medikace nebo zařízení během 8 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) medikace před randomizací, pokud nelze zdokumentovat, že subjekt dostával pouze placebo.
28. Plánovaná operace, která vyžaduje celkovou anestezii, která by proběhla během studie. Plánovaná operace, která vyžaduje pouze lokální anestezii a kterou lze provést jako denní případ bez hospitalizace po operaci, nemusí mít za následek vyloučení, pokud podle názoru zkoušejícího tato operace nenaruší postupy studie a bezpečnost subjektu.
29. Těžké poškození zraku nebo sluchu, které by subjektu bránilo v přesném provádění psychometrických testů.
30. Jakákoli souběžná medikace nebo vyloučená medikace, která by mohla vystavit subjekt riziku nebo interferovat s hodnocením studie

31. Kritéria vyloučení specifická pro dílčí studii biomarkerů:

    • Kontraindikace LP: předchozí operace lumbosakrální páteře, těžké degenerativní onemocnění kloubů nebo deformita páteře, počet krevních destiček < 100 000, použití Coumadinu/warfarinu nebo anamnéza krvácivé poruchy.