Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​Nilotinib BE hos personer med tidlig Alzheimers sygdom (NILEAD)

Inklusionskriterier:

• 1- Diagnose af demens på grund af AD

  2- Mød National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) centrale kliniske kriterier for demens på grund af AD

  3- Har en global CDR-score på 0,5 til 1,0 og en CDR Memory Box-score på 0,5 eller mere ved screening og baseline

  4- Har en MMSE-score større end eller lig med 20 ved screening og mindre end eller lig med 27 ved screening og baseline

  5- Har en positiv amyloid PET (visuel læsning) eller positivitetstærskel på CSF Aβ[1-42] < 660ng/ml eller ptau/Aβ[1-42] >0,09 ved brug af INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) teknik (Fujirebio, Gent, Belgien).

  6- QTc (korrigeret Q-bølge til slutningen af ​​T-bølgen) interval 350-480 ms, inklusive for både mænd og kvinder

  7- Engelsk eller spansk flydende

  8- Rapporter en historie med subjektiv hukommelsesnedgang med gradvis indtræden og langsom progression i løbet af det sidste 1 år før screening; skal bekræftes af en informant

  9- Positiv biomarkør for hjerneamyloidpatologi som angivet af mindst 1 af følgende:

  1. PET-vurdering af billeddannende middels optagelse i hjernen

  2. CSF-vurdering af Aβ[1-42] eller ptau/Aβ[1-42] BEMÆRK: For at bekræfte berettigelse er et positivt amyloidresultat kun nødvendigt i 1 af de 2 procedurer, inklusive PET- eller CSF-måling.

     10- Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥55 og ≤ 85 år, på tidspunktet for informeret samtykke (IC)

     11- Body mass index (BMI) større end 17 og mindre end 35 ved screening

     12- Hvis du modtager en godkendt AD-behandling, såsom acetylcholinesterasehæmmere (AChEI'er), eller memantin eller begge for AD, skal du have en stabil dosis i mindst 12 uger før baseline. Behandlingsnaive forsøgspersoner for AD kan indgå i undersøgelsen. Medmindre andet er angivet, skal forsøgspersoner have været på stabile doser af alle andre (dvs. ikke-AD-relaterede) tilladte samtidige medikamenter i mindst 4 uger før baseline.

     13- Hav en identificeret studiepartner. Studiepartneren skal give separat skriftlig IC. Derudover skal denne person være villig og i stand til at give opfølgende information om emnet gennem hele studiet. Denne person skal efter investigators opfattelse tilbringe tilstrækkelig tid med forsøgspersonen regelmæssigt, således at studiepartneren pålideligt kan opfylde studiekravene. En fast studiepartner behøver ikke at bo på samme bopæl med faget. For en sådan studiepartner, der ikke bor sammen med forsøgspersonen, skal investigator være overbevist om, at forsøgspersonen let kan kontakte undersøgelsespartneren i de tidspunkter, hvor undersøgelsespartneren ikke er sammen med forsøgspersonen. Studiepartnere skal deltage personligt ved besøg, hvor klinisk vurdering af CDR (global og CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI og NPI.

     14- Giv skriftlig IC. Hvis en forsøgsperson mangler kapacitet til at give samtykke efter efterforskerens mening, bør forsøgspersonens samtykke indhentes, hvis det er påkrævet i overensstemmelse med lokale love, regler og sædvaner, plus den skriftlige IC fra en juridisk repræsentant skal indhentes.

     15- Villig og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.

Biomarkør delstudie

BEMÆRK: Forsøgspersoner kan give samtykke til enten en eller både PET- og CSF-vurderingerne, men for at bekræfte berettigelsen er et positivt amyloidresultat kun nødvendigt i 1 af de 2 procedurer (Amyloid PET (via visuel læsning) eller CSF-vurdering). De historiske billeddannelsesdata og CSF-vurderingsresultater skal stilles til rådighed for sponsoren eller den medicinske monitor for at bekræfte amyloid positivitet og berettigelse.

Historiske PET- og CSF-vurderinger vil KUN blive brugt til bestemmelse af berettigelse. Forsøgspersoner, der tilmelder sig biomarkør-subundersøgelsen SKAL dog deltage i en eller flere af amyloid- og tau-PET-, vMRI- og CSF-vurderingerne i henhold til vurderingsskemaet i sponsorprotokollen.

Patienter kan bruge et hvilket som helst amyloid PET-sporstof for at bevise egnethed, men de må kun bruge det sponsorleverede sporstof ved baseline og slutningen af ​​behandlingen - medmindre det samme sporstof blev brugt inden for 12 måneder fra baseline, og dataene kan gives til investigator og forsøgsperson har ikke deltaget i nogen efterfølgende anti-amyloid undersøgelse eller behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der er i anti-amyloidbehandling (dvs. vaccine eller antistof) eller som modtog anti-amyloidvacciner (dvs. aducunamab) eller anti-tau-vacciner mindre end 3 måneder før screening.
2. Kvinder i den fødedygtige alder (WCBP). BEMÆRK: Alle kvinder vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er postmenopausale eller er blevet steriliseret kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alle med operation mindst 1 måned før dosering).
3. Enhver neurologisk tilstand, der kan bidrage til kognitiv svækkelse ud over det, der er forårsaget af forsøgspersonens AD.
4. Enhver psykiatrisk diagnose eller symptomer (f.eks. hallucinationer, svær depression eller vrangforestillinger), der kan forstyrre undersøgelsesprocedurer hos emnet.
5. Geriatrisk depressionsskala (GDS) score større end eller lig med 8 ved screening.
6. Kontraindikationer til MR-scanning, herunder pacemaker/defibrillator, ferromagnetiske metalimplantater (f.eks. i kraniet og andre hjerteapparater end dem, der er godkendt som sikre til brug i MR-scannere).
7. Bevis for andre klinisk signifikante læsioner på hjerne-MR, der kunne indikere en anden demensdiagnose end AD.
8. Andre signifikante patologiske fund på hjerne-MRI, herunder men ikke begrænset til: mere end 4 mikroblødninger (defineret som 10 mm eller mindre ved den største diameter); en enkelt makroblødning større end 10 mm ved største diameter; et område med overfladisk siderose; tegn på vasogent ødem; tegn på cerebral kontusion, encephalomalaci, aneurismer, vaskulære misdannelser eller infektionslæsioner; tegn på flere lakunære infarkter eller slagtilfælde, der involverer et større vaskulært territorium, alvorlig lille kar eller hvid substans sygdom; pladsoptager læsioner; eller hjernetumorer (læsioner diagnosticeret som meningeom eller arachnoidcyster og mindre end 1 cm ved deres største diameter behøver dog ikke være udelukkende).
9. Patienter med hypokaliæmi, hypomagnesiæmi eller langt QT-syndrom - QTc≥481 ms
10. Samtidig medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet og historien om enhver kardiovaskulær sygdom, inklusive myokardieinfraktioner eller hjertesvigt, angina, arytmi

11. Tilstedeværelse af hjertesygdomme, herunder:

    1. Kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hændelse (f.eks. myokardieinfarkt, ustabil angina eller slagtilfælde)
    2. Kongestiv hjertesvigt
    3. Anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering, sick sinus syndrome eller andre alvorlige hjerterytmeforstyrrelser
    4. Enhver historie om Torsade de Pointes

12. Behandling med et af følgende lægemidler på tidspunktet for screening eller de foregående 30 dage og/eller planlagt brug i løbet af forsøget:

    1. Behandling med klasse IA eller III antiarytmika (f. kinidin)
    2. Behandling med QT-forlængende lægemidler (www.crediblemeds.org)- ekskl. selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) (f. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin osv...)
    3. Stærke CYP3A4-hæmmere (inklusive grapefrugtjuice). Samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, voriconazol) skal undgås. Grapefrugtprodukter kan også øge serumkoncentrationerne af Nilotinib (Tasigna). Hvis behandling med nogen af ​​disse midler er påkrævet, bør behandlingen med Nilotinib BE afbrydes.
    4. Antikoagulantia, herunder Coumadin (warfarin), heparin, enoxaparin, daltiparin, xarelto osv.
13. Perikon og samtidig brug af stærke andre CYP3A4-inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital) skal undgås, da disse midler kan reducere koncentrationen af ​​Nilotinib.
14. Enhver immunologisk sygdom, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret, eller som kræver behandling med immunoglobuliner, systemiske monoklonale antistoffer (eller derivater af monoklonale antistoffer), systemiske immunsuppressiva eller plasmaferese under undersøgelsen.
15. Personer med en blødningsforstyrrelse, der ikke er under tilstrækkelig kontrol (herunder et trombocyttal <50.000 eller internationalt normaliseret forhold [INR] >1,5 for forsøgspersoner, der ikke er i antikoagulantbehandling, f.eks. warfarin). Forsøgspersoner, der er i antikoagulantbehandling, skal have optimeret deres antikoagulantstatus og have en stabil dosis i 4 uger før screening.
16. Har thyreoideastimulerende hormon over normalområdet. Andre test af skjoldbruskkirtelfunktion med resultater uden for normalområdet bør kun være ekskluderende, hvis de anses for klinisk signifikante af investigator. Dette gælder for alle forsøgspersoner, uanset om de tager skjoldbruskkirteltilskud eller ej.
17. Unormalt lave serum-vitamin B12-niveauer til testlaboratoriet (hvis forsøgspersonen tager vitamin B12-injektioner, skal niveauet være på eller over den nedre grænse for normal [LLN] for testlaboratoriet).
18. Kendt for at være positiv med human immundefektvirus (HIV).
19. Alle andre klinisk signifikante abnormiteter i fysisk undersøgelse, vitale tegn, laboratorietests eller EKG ved screening eller baseline, som efter investigatorens mening kræver yderligere undersøgelse eller behandling, eller som kan forstyrre undersøgelsesprocedurer eller sikkerhed.
20. Personer med maligne neoplasmer inden for 3 år efter screening (undtagen basal- eller pladecellecarcinom in situ i huden eller lokaliseret prostatacancer hos mandlige forsøgspersoner). Forsøgspersoner, der havde maligne neoplasmer, men som har haft mindst 3 års dokumenteret uafbrudt remission før screening, behøver ikke udelukkes.
21. Svar "ja" til C-SSRS selvmordstanker Type 4 eller 5, eller enhver selvmordsadfærdsvurdering inden for 6 måneder før screening, ved screening eller ved baselinebesøget, eller har været indlagt eller behandlet for selvmordsadfærd inden for de seneste 5 år før Screening.
22. Kendt eller mistænkt historie med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for 2 år før screening.
23. Alle andre medicinske tilstande (f.eks. hjerte-, luftvejs-, gastrointestinale, nyresygdomme), som ikke er stabilt og tilstrækkeligt kontrolleret, eller som efter investigator(erne) mener kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens vurderinger.
24. Forsøgspersoner, der tager forbudt medicin.
25. Deltagelse i et klinisk studie, der involverer anti-amyloid-terapier (herunder alle monoklonale antistof-terapier og enhver β-site amyloid precursor protein spaltende enzym [BACE]-hæmmerbehandlinger), medmindre det kan dokumenteres, at forsøgspersonen kun fik placebo.
26. Forsøgspersoner, der blev doseret i et klinisk studie, der involverede nye kemiske enheder for AD inden for 3 måneder før screening, medmindre det kan dokumenteres, at forsøgspersonen kun fik placebo.
27. Deltog i enhver anden undersøgelse af medicin eller udstyr i de 8 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) af medicinen før randomisering, medmindre det kan dokumenteres, at forsøgspersonen kun fik placebo.
28. Planlagt operation, som kræver generel anæstesi, som ville finde sted under undersøgelsen. Planlagt operation, som kun kræver lokalbedøvelse, og som kan udføres som dagtilfælde uden indlæggelse postoperativt, behøver ikke at medføre udelukkelse, hvis denne operation efter investigators opfattelse ikke forstyrrer undersøgelsesprocedurer og forsøgspersonens sikkerhed.
29. Alvorlig syns- eller hørenedsættelse, der ville forhindre forsøgspersonen i at udføre psykometriske tests nøjagtigt.
30. Enhver samtidig medicin eller medicin udelukket, som kan bringe forsøgspersonen i fare eller forstyrre undersøgelsesevalueringer

31. Eksklusionskriterier, der er specifikke for biomarkør-delstudiet:

    • Kontraindikationer til LP: tidligere lumbosakral rygsøjleoperation, svær degenerativ ledsygdom eller deformitet af rygsøjlen, blodplader < 100.000, brug af Coumadin/warfarin eller en blødningssygdom i anamnesen.