Evaluering av effektiviteten og sikkerheten til Nilotinib BE hos personer med tidlig Alzheimers sykdom (NILEAD)

Inklusjonskriterier:

• 1- Diagnose av demens på grunn av AD

  2- Møt National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) sentrale kliniske kriterier for demens på grunn av AD

  3- Ha en global CDR-score på 0,5 til 1,0 og en CDR Memory Box-score på 0,5 eller høyere ved screening og baseline

  4- Ha en MMSE-score større enn eller lik 20 ved screening og mindre enn eller lik 27 ved screening og baseline

  5- Ha en positiv amyloid PET (visuell avlesning) eller positivitetsterskel på CSF Aβ[1-42] < 660ng/ml eller ptau/Aβ[1-42] >0,09 ved bruk av INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) teknikk (Fujirebio, Gent, Belgia).

  6- QTc (korrigert Q-bølge til slutten av T-bølgen) intervall 350-480 ms, inkludert for både menn og kvinner

  7- Flytende engelsk eller spansk

  8- Rapporter en historie med subjektiv hukommelsesnedgang med gradvis begynnelse og langsom progresjon i løpet av det siste 1 året før screening; må bekreftes av en informant

  9- Positiv biomarkør for hjerneamyloidpatologi som indikert av minst 1 av følgende:

  1. PET-vurdering av bildemiddelopptak i hjernen

  2. CSF-vurdering av Aβ[1-42] eller ptau/Aβ[1-42] MERK: For å bekrefte kvalifisering, er et positivt amyloidresultat nødvendig i bare 1 av de 2 prosedyrene, inkludert PET- eller CSF-måling.

     10- Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥55 og ≤ 85 år, på tidspunktet for informert samtykke (IC)

     11- Kroppsmasseindeks (BMI) større enn 17 og mindre enn 35 ved screening

     12- Hvis du mottar en godkjent AD-behandling, slik som acetylkolinesterasehemmere (AChEI), eller memantin, eller begge deler for AD, må du ha en stabil dose i minst 12 uker før baseline. Behandlingsnaive forsøkspersoner for AD kan legges inn i studien. Med mindre annet er oppgitt, må forsøkspersoner ha vært på stabile doser av alle andre (dvs. ikke-AD-relaterte) tillatte samtidige medisiner i minst 4 uker før baseline.

     13- Ha en identifisert studiepartner. Studiepartneren skal gi separat skriftlig IC. I tillegg må denne personen være villig og i stand til å gi oppfølgingsinformasjon om emnet gjennom hele studiet. Denne personen må etter utrederens mening tilbringe tilstrekkelig tid med emnet regelmessig slik at studiepartneren på en pålitelig måte kan oppfylle studiekravene. En fast studiepartner trenger ikke være bosatt i samme bolig med faget. For en slik studiepartner som ikke bor sammen med forsøkspersonen, må etterforskeren være overbevist om at forsøkspersonen lett kan kontakte studiepartneren i de tidene hvor studiepartneren ikke er sammen med forsøkspersonen. Studiepartnere må delta personlig for besøk hvor klinisk vurdering av CDR (global og CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI og NPI.

     14- Gi skriftlig IC. Hvis en forsøksperson mangler kapasitet til å samtykke etter etterforskerens mening, bør forsøkspersonens samtykke innhentes, hvis nødvendig i samsvar med lokale lover, forskrifter og skikker, pluss skriftlig IC fra en juridisk representant.

     15- Villig og i stand til å overholde alle aspekter av protokollen.

Biomarkør delstudie

MERK: Forsøkspersonene kan samtykke til enten én eller begge PET- og CSF-vurderingene, men for å bekrefte kvalifisering er det nødvendig med et positivt amyloidresultat i bare 1 av de 2 prosedyrene (Amyloid PET (via visuell avlesning) eller CSF-vurdering). De historiske bildedataene og CSF-vurderingsresultatene må gjøres tilgjengelige for sponsoren eller medisinsk monitor for å bekrefte amyloidpositivitet og kvalifisering.

Historiske PET- og CSF-vurderinger vil KUN bli brukt for å avgjøre kvalifisering. Imidlertid MÅ forsøkspersoner som melder seg på biomarkørunderstudien delta i en eller flere av amyloid- og tau-PET-, vMRI- og CSF-vurderingene i henhold til vurderingsskjemaet i sponsorprotokollen.

Pasienter kan bruke et hvilket som helst amyloid PET-sporstoff for å bevise kvalifisering, men de må bare bruke sporstoffet som er gitt av sponsoren ved baseline og slutten av behandlingen - med mindre det samme sporstoffet ble brukt innen 12 måneder fra baseline og dataene kan gis til etterforskeren og forsøkspersonen har ikke deltatt i noen påfølgende anti-amyloidstudie eller behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer som er på anti-amyloidbehandling (dvs. vaksine eller antistoff) eller som mottok anti-amyloidvaksiner (dvs. aducunamab) eller anti-tau-vaksiner mindre enn 3 måneder før screening.
2. Kvinner i fertil alder (WCBP). MERK: Alle kvinner vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre de er postmenopausale eller har blitt sterilisert kirurgisk (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, alt med operasjon minst 1 måned før dosering).
3. Enhver nevrologisk tilstand som kan bidra til kognitiv svikt utover det som er forårsaket av pasientens AD.
4. Enhver psykiatrisk diagnose eller symptomer (f.eks. hallusinasjoner, alvorlige depresjoner eller vrangforestillinger) som kan forstyrre studieprosedyrene i faget.
5. Geriatrisk depresjonsskala (GDS) score større enn eller lik 8 ved screening.
6. Kontraindikasjoner for MR-skanning, inkludert pacemaker/defibrillator, ferromagnetiske metallimplantater (f.eks. i hodeskalle og andre hjerteenheter enn de som er godkjent som trygge for bruk i MR-skannere).
7. Bevis for andre klinisk signifikante lesjoner på hjerne-MR som kan indikere en annen demensdiagnose enn AD.
8. Andre signifikante patologiske funn på hjerne-MR, inkludert men ikke begrenset til: mer enn 4 mikroblødninger (definert som 10 mm eller mindre ved største diameter); en enkelt makroblødning større enn 10 mm ved største diameter; et område med overfladisk siderose; tegn på vasogent ødem; tegn på cerebral kontusjon, encefalomalacia, aneurismer, vaskulære misdannelser eller infeksiøse lesjoner; bevis på flere lakunære infarkter eller hjerneslag som involverer et stort vaskulært territorium, alvorlig liten kar eller sykdom i hvit substans; plassopptar lesjoner; eller hjernesvulster (men lesjoner diagnostisert som meningeom eller arachnoidcyster og mindre enn 1 cm ved sin største diameter trenger ikke være utelukkende).
9. Pasienter med hypokalemi, hypomagnesemi eller lang QT-syndrom - QTc≥481 ms
10. Samtidig medikamenter som er kjent for å forlenge QTc-intervallet og historie med enhver kardiovaskulær sykdom, inkludert hjerteinfarkt eller hjertesvikt, angina, arytmi

11. Tilstedeværelse av hjertesykdommer inkludert:

    1. Kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hendelse (f.eks. hjerteinfarkt, ustabil angina eller hjerneslag)
    2. Kongestiv hjertesvikt
    3. Andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering, sick sinus syndrome eller andre alvorlige hjerterytmeforstyrrelser
    4. Enhver historie om Torsade de Pointes

12. Behandling med noen av følgende legemidler på tidspunktet for screening eller de foregående 30 dagene, og/eller planlagt bruk i løpet av forsøket:

    1. Behandling med klasse IA eller III antiarytmika (f.eks. kinidin)
    2. Behandling med QT-forlengende legemidler (www.crediblemeds.org)- unntatt selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) (f.eks. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin, etc...)
    3. Sterke CYP3A4-hemmere (inkludert grapefruktjuice). Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin, vorikonazol) må unngås. Grapefruktprodukter kan også øke serumkonsentrasjonen av Nilotinib (Tasigna). Dersom behandling med noen av disse midlene er nødvendig, bør behandlingen med Nilotinib BE avbrytes.
    4. Antikoagulantia, inkludert Coumadin (warfarin), heparin, enoksaparin, daltiparin, xarelto, etc.
13. Johannesurt og samtidig bruk av sterke andre CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) må unngås siden disse midlene kan redusere konsentrasjonen av nilotinib.
14. Enhver immunologisk sykdom som ikke er tilstrekkelig kontrollert, eller som krever behandling med immunglobuliner, systemiske monoklonale antistoffer (eller derivater av monoklonale antistoffer), systemiske immunsuppressiva eller plasmaferese under studien.
15. Personer med en blødningsforstyrrelse som ikke er under tilstrekkelig kontroll (inkludert et blodplateantall <50 000 eller internasjonalt normalisert forhold [INR] >1,5 for personer som ikke er på antikoagulasjonsbehandling, f.eks. warfarin). Pasienter som er på antikoagulantbehandling bør få optimalisert antikoagulantstatus og ha en stabil dose i 4 uker før screening.
16. Har skjoldbruskkjertelstimulerende hormon over normalområdet. Andre tester av skjoldbruskkjertelfunksjonen med resultater utenfor normalområdet bør kun være ekskluderende hvis de anses som klinisk signifikante av etterforskeren. Dette gjelder alle forsøkspersoner uansett om de tar skjoldbrusktilskudd eller ikke.
17. Unormalt lave serumnivåer av vitamin B12 for testlaboratoriet (hvis forsøkspersonen tar vitamin B12-injeksjoner, bør nivået være på eller over den nedre grensen for normal [LLN] for testlaboratoriet).
18. Kjent for å være humant immunsviktvirus (HIV) positivt.
19. Eventuelle andre klinisk signifikante abnormiteter i fysisk undersøkelse, vitale tegn, laboratorietester eller EKG ved screening eller baseline som etter etterforskerens mening krever ytterligere undersøkelse eller behandling eller som kan forstyrre studieprosedyrer eller sikkerhet.
20. Personer med ondartede neoplasmer innen 3 år etter screening (unntatt basal- eller plateepitelkarsinom in situ i huden, eller lokalisert prostatakreft hos mannlige forsøkspersoner). Pasienter som hadde ondartede neoplasmer, men som har hatt minst 3 år med dokumentert uavbrutt remisjon før screening, trenger ikke utelukkes.
21. Svar "ja" på C-SSRS selvmordstanker type 4 eller 5, eller enhver selvmordsatferdsvurdering innen 6 måneder før screening, ved screening eller ved baseline-besøket, eller har vært innlagt på sykehus eller behandlet for selvmordsatferd de siste 5 årene før Screening.
22. Kjent eller mistenkt historie med narkotika- eller alkoholmisbruk eller avhengighet innen 2 år før screening.
23. Alle andre medisinske tilstander (f.eks. hjerte-, luftveis-, gastrointestinal, nyresykdom) som ikke er stabilt og tilstrekkelig kontrollert, eller som etter etterforskerens(e) oppfatning kan påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller forstyrre studievurderingene.
24. Personer som tar forbudte medisiner.
25. Deltakelse i en klinisk studie som involverer anti-amyloidbehandlinger (inkludert eventuelle monoklonale antistoffterapier og eventuelle β-sted amyloidforløperprotein-spaltende enzym [BACE]-hemmerterapier) med mindre det kan dokumenteres at pasienten kun fikk placebo.
26. Personer som ble dosert i en klinisk studie som involverte nye kjemiske enheter for AD innen 3 måneder før screening med mindre det kan dokumenteres at forsøkspersonen kun fikk placebo.
27. Deltok i en hvilken som helst annen medikament- eller enhetsstudie i de 8 ukene eller 5 halveringstidene (den som er lengst) av medisinen før randomisering med mindre det kan dokumenteres at forsøkspersonen kun fikk placebo.
28. Planlagt operasjon som krever generell anestesi som vil finne sted under studien. Planlagt kirurgi som kun krever lokalbedøvelse og som kan foretas som dagtilfelle uten døgnopphold postoperativt trenger ikke føre til eksklusjon dersom denne operasjonen etter utrederens oppfatning ikke forstyrrer studieprosedyrer og fagsikkerhet.
29. Alvorlig syns- eller hørselshemning som ville hindre forsøkspersonen i å utføre psykometriske tester nøyaktig.
30. Eventuelle samtidige medisiner eller medisiner utelukket som kan sette forsøkspersonen i fare, eller forstyrre studieevalueringer

31. Eksklusjonskriterier spesifikke for biomarkør-delstudien:

    • Kontraindikasjoner for LP: tidligere lumbosakral ryggradskirurgi, alvorlig degenerativ leddsykdom eller deformitet av ryggraden, blodplater < 100 000, bruk av Coumadin/warfarin eller en blødningsforstyrrelse i historien.