Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du nilotinib BE chez des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer au stade précoce (NILEAD)

Critère d'intégration:

• 1- Diagnostic de démence due à la MA

  2- Répondre aux critères cliniques de base de la National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) pour la démence due à la MA

  3- Avoir un score CDR global de 0,5 à 1,0 et un score CDR Memory Box de 0,5 ou plus au dépistage et à la ligne de base

  4- Avoir un score MMSE supérieur ou égal à 20 lors du dépistage et inférieur ou égal à 27 lors du dépistage et de la ligne de base

  5- Avoir un TEP amyloïde positif (lecture visuelle) ou un seuil de positivité du LCR Aβ[1-42] < 660ng/ml ou ptau/Aβ[1-42] >0,09 en utilisant la technique INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) (Fujirebio, Gand, Belgique).

  6- Intervalle QTc (onde Q corrigée jusqu'à la fin de l'onde T) 350-480 ms, inclus pour les hommes et les femmes

  7- Maîtrise de l'anglais ou de l'espagnol

  8- Signaler une histoire de déclin de la mémoire subjective avec apparition graduelle et progression lente au cours de la dernière année avant le dépistage ; doit être corroboré par un informateur

  9- Biomarqueur positif pour la pathologie amyloïde cérébrale comme indiqué par au moins 1 des éléments suivants :

  1. Évaluation par TEP de l'absorption d'agents d'imagerie dans le cerveau

  2. Évaluation du LCR de Aβ[1-42] ou ptau/Aβ[1-42] REMARQUE : Pour confirmer l'éligibilité, un résultat amyloïde positif n'est nécessaire que dans 1 des 2 procédures, y compris la mesure PET ou CSF.

     10- Sujets masculins ou féminins âgés de ≥55 et ≤ 85 ans, au moment du consentement éclairé (CI)

     11- Indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 17 et inférieur à 35 au dépistage

     12- Si vous recevez un traitement AD approuvé, tel que les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (AChEI) ou la mémantine, ou les deux pour la MA, vous devez recevoir une dose stable pendant au moins 12 semaines avant la ligne de base. Les sujets naïfs de traitement pour la MA peuvent être inclus dans l'étude. Sauf indication contraire, les sujets doivent avoir reçu des doses stables de tous les autres médicaments concomitants autorisés (c'est-à-dire non liés à la MA) pendant au moins 4 semaines avant la ligne de base.

     13- Avoir un partenaire d'étude identifié. Le partenaire d'étude doit fournir un IC écrit séparé. De plus, cette personne doit être désireuse et capable de fournir des informations de suivi sur le sujet tout au long de l'étude. Cette personne doit, de l'avis de l'investigateur, passer suffisamment de temps avec le sujet sur une base régulière pour que le partenaire de l'étude puisse répondre de manière fiable aux exigences de l'étude. Un partenaire d'étude permanent n'a pas besoin de vivre dans la même résidence que le sujet. Pour un tel partenaire d'étude ne résidant pas avec le sujet, l'investigateur doit être convaincu que le sujet peut facilement contacter le partenaire d'étude pendant les moments où le partenaire d'étude n'est pas avec le sujet. Les partenaires de l'étude doivent participer en personne aux visites où l'évaluation clinique du CDR (global et CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI et NPI.

     14- Fournir un CI écrit. Si un sujet n'a pas la capacité de consentir de l'avis de l'enquêteur, l'assentiment du sujet doit être obtenu, si nécessaire conformément aux lois, réglementations et coutumes locales, ainsi que l'IC écrite d'un représentant légal doit être obtenue.

     15- Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.

Sous-étude sur les biomarqueurs

REMARQUE : Les sujets peuvent consentir à l'une ou aux deux évaluations PET et CSF, mais pour confirmer l'éligibilité, un résultat amyloïde positif n'est nécessaire que dans 1 des 2 procédures (PET amyloïde (via lecture visuelle) ou évaluation CSF). Les données d'imagerie historiques et les résultats de l'évaluation du LCR doivent être mis à la disposition du promoteur ou du moniteur médical pour confirmer la positivité et l'éligibilité à l'amyloïde.

Les évaluations historiques du PET et du LCR seront UNIQUEMENT utilisées pour déterminer l'éligibilité. Cependant, les sujets qui s'inscrivent à la sous-étude sur les biomarqueurs DOIVENT participer à une ou plusieurs des évaluations PET amyloïde et tau, IRMv et LCR conformément au calendrier des évaluations du protocole du promoteur.

Les patients peuvent utiliser n'importe quel traceur TEP amyloïde pour prouver leur éligibilité, mais ils doivent utiliser uniquement le traceur fourni par le sponsor au départ et à la fin du traitement, à moins que le même traceur n'ait été utilisé dans les 12 mois suivant le départ et que les données puissent être fournies à l'investigateur et au sujet. n'a participé à aucune étude ou traitement anti-amyloïde ultérieur.

Critère d'exclusion:

1. Les sujets qui suivent un traitement anti-amyloïde (c'est-à-dire vaccin ou anticorps) ou qui recevaient des vaccins anti-amyloïdes (c.-à-d. aducunamab) ou vaccins anti-tau moins de 3 mois avant le dépistage.
2. Femmes en âge de procréer (WCBP). REMARQUE : Toutes les femmes seront considérées comme étant en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement (c'est-à-dire ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, toutes opérées au moins 1 mois avant l'administration).
3. Toute condition neurologique qui peut contribuer à une déficience cognitive au-delà de celle causée par la maladie d'Alzheimer du sujet.
4. Tout diagnostic ou symptôme psychiatrique (par exemple, hallucinations, dépression majeure ou délire) qui pourrait interférer avec les procédures d'étude chez le sujet.
5. Score sur l'échelle de dépression gériatrique (GDS) supérieur ou égal à 8 lors du dépistage.
6. Contre-indications à l'IRM, y compris les stimulateurs cardiaques/défibrillateurs, les implants métalliques ferromagnétiques (par exemple, dans le crâne et les dispositifs cardiaques autres que ceux approuvés comme sûrs pour une utilisation dans les scanners IRM).
7. Preuve d'autres lésions cliniquement significatives sur l'IRM cérébrale qui pourraient indiquer un diagnostic de démence autre que la MA.
8. Autres résultats pathologiques significatifs sur l'IRM cérébrale, y compris, mais sans s'y limiter : plus de 4 micro-hémorragies (définies comme 10 mm ou moins au plus grand diamètre) ; une seule macrohémorragie supérieure à 10 mm au plus grand diamètre ; une zone de sidérose superficielle ; preuve d'œdème vasogénique; signes de contusion cérébrale, d'encéphalomalacie, d'anévrismes, de malformations vasculaires ou de lésions infectieuses ; preuve d'infarctus lacunaires multiples ou d'accident vasculaire cérébral impliquant un territoire vasculaire majeur, une maladie grave des petits vaisseaux ou une maladie de la substance blanche ; lésions occupant de l'espace ; ou des tumeurs cérébrales (cependant, les lésions diagnostiquées comme des méningiomes ou des kystes arachnoïdiens et inférieures à 1 cm à leur plus grand diamètre ne doivent pas être exclues).
9. Patients présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou un syndrome du QT long - QTc≥481 ms
10. Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc et antécédents de toute maladie cardiovasculaire, y compris infarctus du myocarde ou insuffisance cardiaque, angine de poitrine, arythmie

11. Présence de troubles cardiaques, notamment :

    1. Événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire (par ex. infarctus du myocarde, angor instable ou accident vasculaire cérébral)
    2. Insuffisance cardiaque congestive
    3. Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, maladie des sinus ou autres troubles graves du rythme cardiaque
    4. Toute histoire de Torsade de Pointes

12. Traitement avec l'un des médicaments suivants au moment du dépistage ou au cours des 30 jours précédents, et/ou utilisation prévue au cours de l'essai :

    1. Traitement avec des médicaments anti-arythmiques de classe IA ou III (par ex. quinidine)
    2. Traitement avec des médicaments prolongeant l'intervalle QT (www.crediblemeds.org)- à l'exclusion des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (par ex. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertraline, etc...)
    3. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris le jus de pamplemousse). L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) doit être évitée. Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations sériques de nilotinib (Tasigna). Si un traitement avec l'un de ces agents est nécessaire, le traitement par Nilotinib BE doit être interrompu.
    4. Anticoagulants, dont Coumadin (warfarine), héparine, énoxaparine, daltiparine, xarelto, etc.
13. Le millepertuis et l'utilisation concomitante d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital) doivent être évités car ces agents peuvent réduire la concentration de nilotinib.
14. Toute maladie immunologique qui n'est pas suffisamment contrôlée ou qui nécessite un traitement avec des immunoglobulines, des anticorps monoclonaux systémiques (ou des dérivés d'anticorps monoclonaux), des immunosuppresseurs systémiques ou une plasmaphérèse pendant l'étude.
15. Sujets présentant un trouble de la coagulation qui n'est pas sous contrôle adéquat (y compris une numération plaquettaire <50 000 ou un rapport international normalisé [INR]> 1,5 pour les sujets qui ne sont pas sous traitement anticoagulant, par exemple la warfarine). Les sujets sous traitement anticoagulant doivent optimiser leur statut anticoagulant et recevoir une dose stable pendant 4 semaines avant le dépistage.
16. Avoir une hormone stimulant la thyroïde au-dessus de la plage normale. D'autres tests de la fonction thyroïdienne avec des résultats en dehors de la plage normale ne doivent être exclusifs que s'ils sont considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur. Cela s'applique à tous les sujets, qu'ils prennent ou non des suppléments thyroïdiens.
17. Niveaux anormalement bas de vitamine B12 sérique pour le laboratoire de test (si le sujet reçoit des injections de vitamine B12, le niveau doit être égal ou supérieur à la limite inférieure de la normale [LLN] pour le laboratoire de test).
18. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
19. Toute autre anomalie cliniquement significative de l'examen physique, des signes vitaux, des tests de laboratoire ou de l'ECG lors du dépistage ou de la référence qui, de l'avis de l'investigateur, nécessite une enquête ou un traitement plus approfondi ou qui peut interférer avec les procédures ou la sécurité de l'étude.
20. Sujets atteints de néoplasmes malins dans les 3 ans suivant le dépistage (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde in situ de la peau ou du cancer localisé de la prostate chez les hommes). Les sujets qui avaient des néoplasmes malins mais qui ont eu au moins 3 ans de rémission ininterrompue documentée avant le dépistage n'ont pas besoin d'être exclus.
21. Répondre "oui" à C-SSRS idéation suicidaire de type 4 ou 5, ou toute évaluation de comportement suicidaire dans les 6 mois précédant le dépistage, lors du dépistage ou lors de la visite de référence, ou a été hospitalisé ou traité pour comportement suicidaire au cours des 5 dernières années avant Dépistage.
22. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues ou d'alcool ou de dépendance dans les 2 ans précédant le dépistage.
23. Toute autre condition médicale (par exemple, maladie cardiaque, respiratoire, gastro-intestinale, rénale) qui n'est pas contrôlée de manière stable et adéquate, ou qui, de l'avis du ou des investigateurs, pourrait affecter la sécurité du sujet ou interférer avec les évaluations de l'étude.
24. Sujets qui prennent des médicaments interdits.
25. Participation à une étude clinique impliquant tout traitement anti-amyloïde (y compris tout traitement par anticorps monoclonal et tout traitement par inhibiteur de l'enzyme de clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde [BACE]) à moins qu'il puisse être documenté que le sujet n'a reçu qu'un placebo.
26. Sujets qui ont reçu une dose dans une étude clinique impliquant de nouvelles entités chimiques pour la MA dans les 3 mois précédant le dépistage, sauf s'il peut être documenté que le sujet n'a reçu qu'un placebo.
27. Participé à toute autre étude expérimentale sur les médicaments ou les dispositifs au cours des 8 semaines ou des 5 demi-vies (selon la plus longue) du médicament avant la randomisation, sauf s'il peut être documenté que le sujet n'a reçu qu'un placebo.
28. Chirurgie planifiée nécessitant une anesthésie générale qui aurait lieu pendant l'étude. Une intervention chirurgicale planifiée qui ne nécessite qu'une anesthésie locale et qui peut être entreprise en ambulatoire sans hospitalisation postopératoire ne doit pas entraîner d'exclusion si, de l'avis de l'investigateur, cette opération n'interfère pas avec les procédures de l'étude et la sécurité du sujet.
29. Déficience visuelle ou auditive sévère qui empêcherait le sujet d'effectuer des tests psychométriques avec précision.
30. Tout médicament concomitant ou médicament exclu qui pourrait mettre le sujet en danger ou interférer avec les évaluations de l'étude

31. Critères d'exclusion spécifiques à la sous-étude sur les biomarqueurs :

    • Contre-indications à la LP : chirurgie antérieure de la colonne lombo-sacrée, maladie articulaire dégénérative grave ou déformation de la colonne vertébrale, plaquettes < 100 000, utilisation de Coumadin/warfarine ou antécédents de trouble de la coagulation.