Utvärdering av effektiviteten och säkerheten av Nilotinib BE hos personer med tidig Alzheimers sjukdom (NILEAD)

Inklusionskriterier:

• 1- Diagnos av demens på grund av AD

  2- Möt National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) grundläggande kliniska kriterier för demens på grund av AD

  3- Ha en global CDR-poäng på 0,5 till 1,0 och en CDR Memory Box-poäng på 0,5 eller högre vid screening och baslinje

  4- Ha en MMSE-poäng större än eller lika med 20 vid screening och mindre än eller lika med 27 vid screening och baslinje

  5- Ha en positiv amyloid PET (visuell avläsning) eller positivitetströskel för CSF Aβ[1-42] < 660ng/ml eller ptau/Aβ[1-42] >0,09 med hjälp av INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) teknik (Fujirebio, Gent, Belgien).

  6- QTc (korrigerad Q-våg till slutet av T-vågen) intervall 350-480 ms, inklusive för både män och kvinnor

  7- Engelska eller spanska flytande

  8- Rapportera en historia av subjektivt minnesnedgång med gradvis insättande och långsam progression under det senaste 1 året före screening; måste bekräftas av en uppgiftslämnare

  9- Positiv biomarkör för hjärnamyloidpatologi som indikeras av minst 1 av följande:

  1. PET-bedömning av bildframkallande medels upptag i hjärnan

  2. CSF-bedömning av Aβ[1-42] eller ptau/Aβ[1-42] OBS: För att bekräfta kvalificering krävs ett positivt amyloidresultat i endast 1 av de 2 procedurerna, inklusive PET- eller CSF-mätning.

     10- Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥55 och ≤ 85 år, vid tidpunkten för informerat samtycke (IC)

     11- Body mass index (BMI) större än 17 och mindre än 35 vid screening

     12- Om du får en godkänd AD-behandling, såsom acetylkolinesterashämmare (AChEI), eller memantin, eller båda för AD, måste du ha en stabil dos i minst 12 veckor före Baseline. Behandlingsnaiva patienter för AD kan ingå i studien. Om inget annat anges måste försökspersonerna ha fått stabila doser av alla andra (d.v.s. icke-AD-relaterade) tillåtna samtidiga läkemedel i minst 4 veckor före baslinjen.

     13- Ha en identifierad studiepartner. Studiepartnern måste tillhandahålla separat skriftlig IC. Dessutom måste denna person vara villig och kunna ge uppföljande information om ämnet under hela studiens gång. Denna person måste, enligt utredarens uppfattning, tillbringa tillräckligt med tid med ämnet regelbundet så att studiepartnern på ett tillförlitligt sätt kan uppfylla studiekraven. En fast studiepartner behöver inte vara bosatt i samma bostad som ämnet. För en sådan studiepartner som inte bor med försökspersonen måste utredaren vara övertygad om att försökspersonen lätt kan kontakta studiepartnern under de tider då studiepartnern inte är med försökspersonen. Studiepartners måste delta personligen vid besök där klinisk bedömning av CDR (global och CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI och NPI.

     14- Ge skriftlig IC. Om en försöksperson saknar förmåga att samtycka enligt utredarens åsikt, bör försökspersonens samtycke erhållas, om det krävs i enlighet med lokala lagar, förordningar och sedvänjor, plus en skriftlig IC från ett juridiskt ombud.

     15- Villig och kapabel att följa alla aspekter av protokollet.

Biomarkör delstudie

OBS: Försökspersoner kan samtycka till antingen en eller båda PET- och CSF-bedömningarna, men för att bekräfta kvalificering krävs ett positivt amyloidresultat i endast 1 av de 2 procedurerna (Amyloid PET (via visuell avläsning) eller CSF-bedömning). De historiska bilddata och CSF-bedömningsresultaten måste göras tillgängliga för sponsorn eller den medicinska monitorn för att bekräfta amyloidpositivitet och kvalificering.

Historiska PET- och CSF-bedömningar kommer ENDAST att användas för att fastställa behörighet. Emellertid MÅSTE försökspersoner som registrerar sig i delstudien med biomarkörer delta i en eller flera av amyloid- och tau-PET-, vMRI- och CSF-bedömningarna enligt bedömningsschemat i sponsorprotokollet.

Patienter kan använda valfritt amyloid PET-spårämne för att bevisa att de är kvalificerade, men de måste endast använda sponsorns spårämne vid baslinjen och slutet av behandlingen - såvida inte samma spårämne användes inom 12 månader från baslinjen och data kan lämnas till utredaren och försökspersonen har inte deltagit i någon efterföljande antiamyloidstudie eller behandling.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som är på anti-amyloidbehandling (dvs. vaccin eller antikropp) eller som fick anti-amyloidvacciner (dvs. aducunamab) eller anti-tau-vacciner mindre än 3 månader före screening.
2. Kvinnor i fertil ålder (WCBP). OBS: Alla kvinnor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala eller har steriliserats kirurgiskt (d.v.s. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering).
3. Varje neurologiskt tillstånd som kan bidra till kognitiv funktionsnedsättning utöver det som orsakas av patientens AD.
4. Alla psykiatriska diagnoser eller symtom (t.ex. hallucinationer, rejäl depression eller vanföreställningar) som kan störa studieprocedurer i ämnet.
5. Geriatric Depression Scale (GDS) poäng högre än eller lika med 8 vid screening.
6. Kontraindikationer för MRT-skanning, inklusive pacemaker/defibrillator, ferromagnetiska metallimplantat (t.ex. i skalle och andra hjärtapparater än de som godkänts som säkra för användning i MRT-skannrar).
7. Bevis på andra kliniskt signifikanta lesioner på hjärn-MR som kan indikera en annan demensdiagnos än AD.
8. Andra signifikanta patologiska fynd på hjärn-MRT, inklusive men inte begränsat till: fler än 4 mikroblödningar (definierad som 10 mm eller mindre vid den största diametern); en enkel makroblödning större än 10 mm vid största diameter; ett område med ytlig sideros; tecken på vasogent ödem; tecken på cerebral kontusion, encefalomalaci, aneurysm, vaskulära missbildningar eller infektionsskador; tecken på flera lakunära infarkter eller stroke som involverar ett stort vaskulärt territorium, allvarliga små kärl eller sjukdomar i vit substans; utrymmesupptagande lesioner; eller hjärntumörer (men lesioner diagnostiserade som meningiom eller arachnoidcystor och mindre än 1 cm vid sin största diameter behöver inte vara uteslutande).
9. Patienter med hypokalemi, hypomagnesemi eller långt QT-syndrom - QTc≥481 ms
10. Samtidiga läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet och historia av alla hjärt-kärlsjukdomar, inklusive hjärtinfarkt eller hjärtsvikt, angina, arytmi

11. Förekomst av hjärtsjukdomar inklusive:

    1. Kardiovaskulär eller cerebrovaskulär händelse (t.ex. hjärtinfarkt, instabil angina eller stroke)
    2. Hjärtsvikt
    3. Andra eller tredje gradens atrioventrikulär blockering, sick sinus syndrome eller andra allvarliga hjärtrytmrubbningar
    4. Någon historia om Torsade de Pointes

12. Behandling med något av följande läkemedel vid tidpunkten för screening eller de föregående 30 dagarna och/eller planerad användning under studiens gång:

    1. Behandling med klass IA eller III antiarytmika (t.ex. kinidin)
    2. Behandling med QT-förlängande läkemedel (www.crediblemeds.org)- exklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (t.ex. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin, etc...)
    3. Starka CYP3A4-hämmare (inklusive grapefruktjuice). Samtidig användning av starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin, vorikonazol) måste undvikas. Grapefruktprodukter kan också öka serumkoncentrationerna av Nilotinib (Tasigna). Om behandling med något av dessa medel skulle behövas, bör behandlingen med Nilotinib BE avbrytas.
    4. Antikoagulantia, inklusive Coumadin (warfarin), heparin, enoxaparin, daltiparin, xarelto, etc.
13. Johannesört och samtidig användning av starka andra CYP3A4-inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) måste undvikas eftersom dessa medel kan minska koncentrationen av nilotinib.
14. Alla immunologiska sjukdomar som inte är tillräckligt kontrollerade eller som kräver behandling med immunglobuliner, systemiska monoklonala antikroppar (eller derivat av monoklonala antikroppar), systemiska immunsuppressiva medel eller plasmaferes under studien.
15. Patienter med en blödningsrubbning som inte är under adekvat kontroll (inklusive ett trombocytantal <50 000 eller internationellt normaliserat förhållande [INR] >1,5 för försökspersoner som inte behandlas med antikoagulantia, t.ex. warfarin). Försökspersoner som behandlas med antikoagulantia bör få sin antikoagulantiastatus optimerad och ha en stabil dos i 4 veckor före screening.
16. Har sköldkörtelstimulerande hormon över det normala. Andra tester av sköldkörtelfunktion med resultat utanför det normala intervallet bör endast vara uteslutande om de anses vara kliniskt signifikanta av utredaren. Detta gäller alla försökspersoner oavsett om de tar sköldkörteltillskott eller inte.
17. Onormalt låga nivåer av vitamin B12 i serum för testlaboratoriet (om patienten tar vitamin B12-injektioner bör nivån vara vid eller över den nedre gränsen för normal [LLN] för testlaboratoriet).
18. Känt för att vara positivt med humant immunbristvirus (HIV).
19. Alla andra kliniskt signifikanta avvikelser i fysisk undersökning, vitala tecken, laboratorietester eller EKG vid screening eller baslinje som enligt utredarens åsikt kräver ytterligare utredning eller behandling eller som kan störa studieprocedurer eller säkerhet.
20. Patienter med maligna neoplasmer inom 3 år efter screening (förutom basal- eller skivepitelcancer in situ i huden, eller lokaliserad prostatacancer hos manliga försökspersoner). Försökspersoner som hade maligna neoplasmer men som har haft minst 3 års dokumenterad oavbruten remission innan screening behöver inte uteslutas.
21. Svara "ja" på C-SSRS självmordstankar Typ 4 eller 5, eller någon självmordsbeteendebedömning inom 6 månader före screening, vid screening eller vid baslinjebesöket, eller har varit inlagd på sjukhus eller behandlats för suicidalt beteende under de senaste 5 åren innan Undersökning.
22. Känd eller misstänkt historia av drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende inom 2 år före screening.
23. Alla andra medicinska tillstånd (t.ex. hjärt-, andnings-, gastrointestinala, njursjukdomar) som inte är stabilt och adekvat kontrollerade, eller som enligt utredarens eller utredarnas uppfattning kan påverka patientens säkerhet eller störa studiens bedömningar.
24. Försökspersoner som tar förbjudna mediciner.
25. Deltagande i en klinisk studie som involverar alla anti-amyloidterapier (inklusive eventuella monoklonala antikroppsterapier och eventuella terapier med amyloidprekursorproteinklyvningsenzym [BACE]-hämmare på β-ställe) om det inte kan dokumenteras att patienten endast fick placebo.
26. Försökspersoner som doserades i en klinisk studie som involverade nya kemiska enheter för AD inom 3 månader före screening om det inte kan dokumenteras att försökspersonen endast fick placebo.
27. Deltog i någon annan läkemedels- eller enhetsstudie under de 8 veckorna eller 5 halveringstiderna (beroende på vilket som är längst) av läkemedlet före randomisering om det inte kan dokumenteras att försökspersonen endast fick placebo.
28. Planerad operation som kräver generell anestesi som skulle äga rum under studien. Planerad operation som endast kräver lokalbedövning och som kan utföras som dagfall utan slutenvård postoperativt behöver inte leda till uteslutning om denna operation enligt utredaren inte stör studieprocedurer och patientsäkerhet.
29. Allvarlig syn- eller hörselnedsättning som skulle hindra patienten från att utföra psykometriska tester korrekt.
30. Alla samtidig medicinering eller medicin utesluten som kan utsätta patienten för risker eller störa studieutvärderingar

31. Exklusionskriterier specifika för delstudien med biomarkörer:

    • Kontraindikationer för LP: tidigare lumbosakral ryggradskirurgi, allvarlig degenerativ ledsjukdom eller deformitet av ryggraden, blodplättar < 100 000, användning av Coumadin/warfarin eller historia av en blödningsrubbning.