Оценка эффективности и безопасности нилотиниба БЭ у субъектов с ранней болезнью Альцгеймера (NILEAD)

Критерии включения:

• 1- Диагностика деменции вследствие БА

  2- Соответствуют основным клиническим критериям Национального института старения и ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера (NIA-AA) для деменции, вызванной болезнью Альцгеймера.

  3- Иметь общую оценку CDR от 0,5 до 1,0 и оценку CDR Memory Box от 0,5 или выше при скрининге и исходном уровне.

  4- Иметь балл MMSE больше или равный 20 при скрининге и меньше или равный 27 при скрининге и исходном уровне

  5- Иметь положительный результат амилоидной ПЭТ (визуальное чтение) или порог положительности Aβ[1-42] в спинномозговой жидкости < 660 нг/мл или ptau/Aβ[1-42] >0,09 с использованием метода INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) (Fujirebio, Гент, Бельгия).

  6- интервал QTc (корригированный зубец Q до конца зубца Т) 350-480 мс включительно как у мужчин, так и у женщин

  7- свободное владение английским или испанским языком

  8- Сообщите историю субъективного ухудшения памяти с постепенным началом и медленным прогрессированием в течение последнего 1 года до скрининга; должно быть подтверждено информатором

  9- Положительный биомаркер амилоидной патологии головного мозга, на что указывает по крайней мере 1 из следующего:

  1. ПЭТ-оценка поглощения агента визуализации в головном мозге

  2. Оценка CSF Aβ[1-42] или ptau/Aβ[1-42] ПРИМЕЧАНИЕ. Для подтверждения приемлемости положительный результат на амилоид необходим только в 1 из 2 процедур, включая измерение ПЭТ или CSF.

     10. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥55 и ≤ 85 лет на момент получения информированного согласия (IC).

     11- Индекс массы тела (ИМТ) больше 17 и меньше 35 при скрининге

     12- Если вы получаете одобренное лечение БА, такое как ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) или мемантин, или оба препарата для лечения БА, необходимо принимать стабильную дозу в течение как минимум 12 недель до исходного уровня. В исследование могут быть включены субъекты, ранее не получавшие лечения от БА. Если не указано иное, субъекты должны были принимать стабильные дозы всех других (т. е. не связанных с болезнью Альцгеймера) разрешенных сопутствующих препаратов в течение как минимум 4 недель до исходного уровня.

     13- Иметь определенного партнера по обучению. Партнер по исследованию должен предоставить отдельный письменный IC. Кроме того, это лицо должно быть готово и способно предоставлять дополнительную информацию по данному вопросу на протяжении всего исследования. Это лицо должно, по мнению исследователя, регулярно проводить с субъектом достаточное количество времени, чтобы партнер по исследованию мог надежно выполнять требования исследования. Постоянный партнер по учебе не обязательно должен проживать в одном доме с субъектом. Для такого партнера по исследованию, не проживающего с субъектом, исследователь должен убедиться, что субъект может легко связаться с партнером по исследованию в то время, когда партнер по исследованию не находится с субъектом. Партнеры по исследованию должны лично участвовать в посещениях, где проводится клиническая оценка CDR (глобальная и CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI и NPI.

     14- Предоставьте письменный IC. Если субъект не способен дать согласие, по мнению исследователя, следует получить согласие субъекта, если это требуется в соответствии с местными законами, правилами и обычаями, а также письменное IC от законного представителя.

     15- Желание и способность соблюдать все аспекты протокола.

Подисследование биомаркеров

ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты могут согласиться на одну или обе оценки ПЭТ и ЦСЖ, но для подтверждения права требуется положительный результат на амилоид только в 1 из 2 процедур (амилоидная ПЭТ (посредством визуального чтения) или оценка ЦСЖ). Исторические данные визуализации и результаты оценки спинномозговой жидкости должны быть доступны спонсору или медицинскому наблюдателю для подтверждения наличия амилоида и соответствия требованиям.

Исторические оценки ПЭТ и ЦСЖ будут использоваться ТОЛЬКО для определения права на участие. Тем не менее, субъекты, участвующие в подисследовании биомаркеров, ДОЛЖНЫ участвовать в одном или нескольких исследованиях амилоида и тау-ПЭТ, вМРТ и ЦСЖ в соответствии с Графиком оценок в протоколе спонсора.

Пациенты могут использовать любой амилоидный индикатор ПЭТ для подтверждения соответствия критериям, но они должны использовать только индикатор, предоставленный спонсором, на исходном уровне и в конце лечения, за исключением случаев, когда один и тот же индикатор использовался в течение 12 месяцев после исходного уровня, и данные могут быть предоставлены исследователю и субъекту. не участвовал в каких-либо последующих антиамилоидных исследованиях или лечении.

Критерий исключения:

1. Субъекты, находящиеся на антиамилоидной терапии (т.е. вакцина или антитело) или которые получали антиамилоидные вакцины (т.е. адукунамаб) или вакцины против тау-белка менее чем за 3 месяца до скрининга.
2. Женщины детородного возраста (ЖБК). ПРИМЕЧАНИЕ. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если они не находятся в постменопаузе или не были стерилизованы хирургическим путем (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, тотальная гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия, все с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до введения дозы).
3. Любое неврологическое состояние, которое может способствовать нарушению когнитивных функций сверх того, что вызвано БА субъекта.
4. Любой психиатрический диагноз или симптомы (например, галлюцинации, глубокая депрессия или бред), которые могут помешать исследовательским процедурам у субъекта.
5. Оценка гериатрической шкалы депрессии (GDS) больше или равна 8 при скрининге.
6. Противопоказания к МРТ-сканированию, включая кардиостимулятор/дефибриллятор, ферромагнитные металлические имплантаты (например, в черепных и сердечных устройствах, кроме тех, которые одобрены как безопасные для использования в МРТ-сканерах).
7. Доказательства других клинически значимых поражений на МРТ головного мозга, которые могут указывать на диагноз деменции, отличный от БА.
8. Другие значительные патологические изменения на МРТ головного мозга, включая, но не ограничиваясь: более 4 микрокровоизлияний (определяемых как 10 мм или менее в наибольшем диаметре); единичное макрокровоизлияние более 10 мм в наибольшем диаметре; участок поверхностного сидероза; признаки вазогенного отека; признаки ушиба головного мозга, энцефаломаляции, аневризм, сосудистых мальформаций или инфекционных поражений; признаки множественных лакунарных инфарктов или инсульта с поражением крупных сосудов, тяжелых мелких сосудов или поражением белого вещества; объемные поражения; или опухоли головного мозга (однако поражения, диагностированные как менингиомы или арахноидальные кисты и менее 1 см в их наибольшем диаметре, не должны быть исключением).
9. Пациенты с гипокалиемией, гипомагниемией или синдромом удлиненного интервала QT - QTc ≥481 мс.
10. Сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QTc, и любые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая инфаркт миокарда или сердечную недостаточность, стенокардию, аритмию

11. Наличие сердечных заболеваний, в том числе:

    1. Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или инсульт)
    2. Хроническая сердечная недостаточность
    3. Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, синдром слабости синусового узла или другие серьезные нарушения сердечного ритма
    4. Любая история Torsade de Pointes

12. Лечение любым из следующих препаратов во время скрининга или в предшествующие 30 дней и/или запланированное применение в ходе исследования:

    1. Лечение антиаритмическими препаратами класса IA ​​или III (например, хинидин)
    2. Лечение препаратами, удлиняющими интервал QT (www.crediblemeds.org) - за исключением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, Циталопрам, Паксил, Золофт, Симбалта, Сертралин и др...)
    3. Сильные ингибиторы CYP3A4 (включая грейпфрутовый сок). Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина, вориконазола). Продукты с грейпфрутом также могут повышать концентрацию нилотиниба (тасигна) в сыворотке крови. В случае необходимости лечения любым из этих препаратов терапию Нилотинибом БЭ следует прервать.
    4. Антикоагулянты, в том числе кумадин (варфарин), гепарин, эноксапарин, дальтипарин, ксарелто и др.
13. Следует избегать приема зверобоя продырявленного и одновременного применения других сильных индукторов CYP3A4 (например, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифампина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала), поскольку эти препараты могут снижать концентрацию нилотиниба.
14. Любое иммунологическое заболевание, которое не контролируется должным образом или требует лечения иммуноглобулинами, системными моноклональными антителами (или производными моноклональных антител), системными иммунодепрессантами или плазмаферезом во время исследования.
15. Субъекты с нарушением свертываемости крови, которое не находится под адекватным контролем (включая количество тромбоцитов <50 000 или международное нормализованное отношение [МНО] >1,5 для субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию, например, варфарин). Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, должны оптимизировать свой антикоагулянтный статус и получать стабильную дозу в течение 4 недель до скрининга.
16. Уровень тиреотропного гормона выше нормы. Другие тесты функции щитовидной железы с результатами за пределами нормального диапазона должны быть исключены только в том случае, если исследователь считает их клинически значимыми. Это относится ко всем субъектам, независимо от того, принимают ли они добавки для щитовидной железы.
17. Аномально низкий уровень витамина B12 в сыворотке для испытательной лаборатории (если субъект принимает инъекции витамина B12, уровень должен быть на уровне или выше нижнего предела нормы [LLN] для испытательной лаборатории).
18. Известно, что он инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
19. Любые другие клинически значимые отклонения при физическом осмотре, показателях жизнедеятельности, лабораторных тестах или ЭКГ при скрининге или исходном уровне, которые, по мнению исследователя, требуют дальнейшего исследования или лечения или могут повлиять на процедуры исследования или безопасность.
20. Субъекты со злокачественными новообразованиями в течение 3 лет после скрининга (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ или локализованного рака предстательной железы у мужчин). Субъектов, у которых были злокачественные новообразования, но у которых была документально подтвержденная непрерывная ремиссия не менее 3 лет до скрининга, не нужно исключать.
21. Ответьте «да» на суицидальные мысли типа 4 или 5 по шкале C-SSRS или любую оценку суицидального поведения в течение 6 месяцев до скрининга, во время скрининга или во время исходного визита, или госпитализировали или лечили по поводу суицидального поведения в течение последних 5 лет до Скрининг.
22. Известная или предполагаемая история злоупотребления наркотиками или алкоголем или зависимости в течение 2 лет до скрининга.
23. Любые другие медицинские состояния (например, сердечно-сосудистые, респираторные, желудочно-кишечные, почечные заболевания), которые не контролируются стабильно и адекватно или которые, по мнению исследователя (исследователей), могут повлиять на безопасность субъекта или помешать оценке исследования.
24. Субъекты, принимающие запрещенные лекарства.
25. Участие в клиническом исследовании, включающем любую антиамилоидную терапию (включая любую терапию моноклональными антителами и любую терапию ингибитором фермента, расщепляющего белок-предшественник амилоида [BACE]), если не может быть документально подтверждено, что субъект получал только плацебо.
26. Субъекты, которые получали дозу в клиническом исследовании с участием любых новых химических соединений для лечения БА в течение 3 месяцев до скрининга, если только не может быть документально подтверждено, что субъект получал только плацебо.
27. Участвовал в любом другом исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 8 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) препарата до рандомизации, если только не может быть документально подтверждено, что субъект получал только плацебо.
28. Запланированная операция, требующая общей анестезии, которая будет проводиться во время исследования. Запланированная операция, которая требует только местной анестезии и которая может быть проведена в дневном стационаре без пребывания в стационаре после операции, не требует исключения, если, по мнению исследователя, эта операция не мешает процедурам исследования и безопасности субъекта.
29. Тяжелые нарушения зрения или слуха, которые мешают субъекту точно выполнять психометрические тесты.
30. Исключаются любые сопутствующие лекарства или лекарства, которые могут подвергнуть субъекта риску или помешать оценке исследования.

31. Критерии исключения, характерные для дополнительного исследования биомаркеров:

    • Противопоказания к ЛП: предшествовавшие операции на пояснично-крестцовом отделе позвоночника, тяжелое дегенеративное заболевание суставов или деформация позвоночника, тромбоциты < 100 000, применение кумадина/варфарина или нарушения свертываемости крови в анамнезе.