初期アルツハイマー病患者におけるニロチニブ BE の有効性と安全性の評価 (NILEAD)

包含基準:

• 1- ADによる認知症の診断

  2- 国立老化研究所・アルツハイマー病協会 (NIA-AA) のアルツハイマー病による認知症の中核臨床基準を満たす

  3- スクリーニングおよびベースラインでのグローバル CDR スコアが 0.5 ～ 1.0、CDR メモリー ボックス スコアが 0.5 以上である。

  4- スクリーニング時のMMSEスコアが20以上、スクリーニング時とベースライン時のMMSEスコアが27以下である

  5- INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) 技術 (Fujirebio、ベルギー、ゲント）。

  6- QTc (修正された Q 波から T 波の終わりまで) 間隔 350 ～ 480 ミリ秒 (男性と女性の両方を含む)

  7- 英語またはスペイン語が流暢であること

  8- スクリーニング前の過去 1 年間に、徐々に発症しゆっくりと進行する主観的記憶力低下の病歴を報告します。情報提供者によって裏付けられなければならない

  9- 以下の少なくとも 1 つによって示される脳アミロイド病理の陽性バイオマーカー:

  1. PETによる脳への造影剤の取り込み評価

  2. Aβ[1-42] または ptau/Aβ[1-42] の CSF 評価 注: 適格性を確認するには、PET または CSF 測定を含む 2 つの手順のうち 1 つでのみアミロイド陽性結果が必要です。

     10- インフォームドコンセント（IC）時の年齢が55歳以上85歳以下の男性または女性の被験者

     11- スクリーニング時の肥満指数 (BMI) が 17 を超え、35 未満

     12- AD に対してアセチルコリンエステラーゼ阻害剤 (AChEI)、メマンチン、またはその両方などの承認された AD 治療法を受けている場合は、ベースライン前の少なくとも 12 週間安定した用量を投与する必要があります。 アルツハイマー病に対する未治療の被験者も研究に参加できます。 特に明記されていない限り、対象は、ベースライン前の少なくとも 4 週間、他のすべての (つまり、AD 関連以外の) 許可された併用薬を安定した用量で服用していなければなりません。

     13- 特定の研究パートナーがいる。 研究パートナーは、別途書面による IC を提供する必要があります。 さらに、この担当者は、研究の過程を通じて、その主題に関するフォローアップ情報を提供する意欲と能力がなければなりません。 研究者の意見では、この人物は、研究パートナーが研究要件を確実に満たすことができるように、被験者と定期的に十分な時間を費やさなければなりません。 永続的な研究パートナーは被験者と同じ住居に住んでいる必要はありません。 このような研究パートナーが被験者と同居していない場合、研究者は、研究パートナーが被験者と一緒にいない間、被験者が容易に研究パートナーに連絡できることに満足する必要がある。 研究パートナーは、CDR (グローバルおよび CDR-SB)、ADAS-Cog、ADCS-ADL-MCI、および NPI の臨床評価を行う訪問に直接参加する必要があります。

     14- 書き込み済みの IC を提供します。 被験者が治験責任医師の意見で同意能力を欠いている場合、必要に応じて現地の法律、規制、習慣に従って被験者の同意を得る必要があり、さらに法定代理人の書面によるICも取得する必要があります。

     15- プロトコルのあらゆる側面に喜んで従うことができます。

バイオマーカーサブ研究

注: 被験者は、PET および CSF 評価のいずれかまたは両方に同意できますが、適格性を確認するには、2 つの手順 (アミロイド PET (目視による) または CSF 評価) のうち 1 つでのみアミロイド陽性結果が必要です。 過去の画像データと CSF 評価結果は、アミロイド陽性と適格性を確認するためにスポンサーまたは医療モニターに提供されなければなりません。

過去の PET および CSF 評価は、適格性の決定にのみ使用されます。 ただし、バイオマーカーのサブ研究に登録する被験者は、スポンサープロトコルの評価スケジュールに従って、アミロイドおよびタウの PET、vMRI、および CSF の評価のうち 1 つ以上に参加しなければなりません。

患者は適格性を証明するために任意のアミロイド PET トレーサーを使用できますが、ベースラインおよび治療終了時にスポンサーが提供したトレーサーのみを使用する必要があります。ただし、ベースラインから 12 か月以内に同じトレーサーが使用され、データが治験責任医師と被験者に提供できる場合は除きます。その後の抗アミロイド研究や治療には参加していません。

除外基準:

1. 抗アミロイド療法を受けている被験者（すなわち、 ワクチンまたは抗体）、または抗アミロイドワクチンを受けていた人（つまり、 アデュクナマブ）または抗タウワクチンをスクリーニング前 3 か月以内に接種している。
2. 妊娠の可能性のある女性 (WCBP)。 注：すべての女性は、閉経後であるか、または外科的に不妊手術（すなわち、両側卵管結紮術、子宮全摘術、または両側卵巣摘出術、いずれも投与の少なくとも1か月前に手術を伴う）を受けていない限り、妊娠の可能性があるとみなされる。
3. 対象のアルツハイマー病によって引き起こされるものを超えて、認知障害に寄与している可能性のある神経学的状態。
4. 被験者の研究手順を妨げる可能性のある精神医学的診断または症状（幻覚、大うつ病、妄想など）。
5. スクリーニング時の老人性うつ病スケール（GDS）スコアが 8 以上。
6. 心臓ペースメーカー/除細動器、強磁性金属インプラント（例：MRIスキャナーでの使用が安全であると承認されているもの以外の頭蓋骨および心臓装置内）などのMRIスキャンに対する禁忌。
7. AD 以外の認知症診断を示す可能性のある、脳 MRI 上の他の臨床的に重要な病変の証拠。
8. 脳 MRI でのその他の重大な病理学的所見には以下が含まれますが、これらに限定されません： 4 つを超える微小出血（最大直径で 10 mm 以下と定義されます）。最大直径が10mmを超える単一の巨大出血。表面の鉄化症の領域。血管原性浮腫の証拠。脳挫傷、脳軟化症、動脈瘤、血管奇形、または感染性病変の証拠。主要な血管領域、重度の小さな血管、または白質疾患を伴う多発性ラクナ梗塞または脳卒中の証拠。空間を占める病変。脳腫瘍（ただし、髄膜腫またはくも膜嚢胞と診断された病変で、最大直径が1cm未満のものは除外する必要はありません）。
9. 低カリウム血症、低マグネシウム血症、またはQT延長症候群の患者 - QTc≧481ms
10. QTc間隔および心筋梗塞または心不全、狭心症、不整脈などの心血管疾患の病歴を延長することが知られている併用薬

11. 以下を含む心臓病の存在:

    1. 心血管イベントまたは脳血管イベント（例： 心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中）
    2. うっ血性心不全
    3. 2度または3度の房室ブロック、洞不全症候群、またはその他の重篤な心調律障害
    4. トルサード ド ポワントの歴史

12. スクリーニング時または過去30日間に以下の薬剤のいずれかによる治療、および/または治験期間中に計画された使用：

    1. クラス IA または III 抗不整脈薬による治療（例、 キニジン）
    2. QT延長薬による治療 (www.crediblemeds.org)- 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）を除く（例: シタロプラム、パキシル、ジェイゾロフト、サインバルタ、セルトラリンなど）
    3. 強力なCYP3A4阻害剤（グレープフルーツジュースを含む）。 強力なCYP3A4阻害剤（例、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール）の併用は避けてください。 グレープフルーツ製品も、ニロチニブ（タシグナ）の血清濃度を上昇させる可能性があります。 これらの薬剤のいずれかによる治療が必要な場合は、ニロチニブ BE による治療を中断する必要があります。
    4. クマジン（ワルファリン）、ヘパリン、エノキサパリン、ダルチパリン、チャレルトなどの抗凝固薬。
13. セントジョーンズワートと他の強力なCYP3A4誘導剤（例：デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール）の併用は、これらの薬剤がニロチニブの濃度を低下させる可能性があるため避けなければなりません。
14. 適切に管理されていない免疫疾患、または研究中に免疫グロブリン、全身性モノクローナル抗体（またはモノクローナル抗体の誘導体）、全身性免疫抑制剤、または血漿交換による治療が必要な免疫疾患。
15. 適切なコントロール下にない出血性疾患を有する被験者（ワルファリンなどの抗凝固療法を受けていない被験者の血小板数<50,000または国際正規化比[INR]>1.5を含む）。 抗凝固療法を受けている被験者は、抗凝固状態を最適化し、スクリーニング前の 4 週間安定した用量を投与する必要があります。
16. 甲状腺刺激ホルモンが正常範囲を超えている。 正常範囲外の結果が得られた他の甲状腺機能検査は、研究者が臨床的に重要であるとみなした場合にのみ除外すべきである。 これは、甲状腺サプリメントを摂取しているかどうかに関係なく、すべての被験者に当てはまります。
17. 検査機関の血清ビタミンB12レベルが異常に低い（被験者がビタミンB12注射を受けている場合、レベルは検査機関の正常[LLN]の下限以上である必要があります）。
18. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが知られている。
19. スクリーニング時またはベースライン時の身体検査、バイタルサイン、臨床検査、または心電図におけるその他の臨床的に重大な異常で、研究者の意見ではさらなる調査または治療が必要である、または研究手順または安全性を妨げる可能性がある。
20. スクリーニング後3年以内に悪性新生物を患っている被験者（皮膚の上皮内基底細胞癌または扁平上皮癌、または男性被験者の限局性前立腺癌を除く）。 悪性新生物を患っているが、スクリーニング前に少なくとも 3 年間連続寛解が記録されている被験者を除外する必要はありません。
21. C-SSRS 自殺念慮タイプ 4 または 5、またはスクリーニング前、スクリーニング時、またはベースライン来院時の 6 か月以内の自殺行動評価に「はい」と答えるか、過去 5 年間に自殺行動で入院または治療を受けているふるい分け。
22. -スクリーニング前2年以内の薬物またはアルコールの乱用または依存症の既知または疑いのある病歴。
23. 安定かつ適切に管理されていない、または治験責任医師の意見では、被験者の安全性に影響を与えたり、研究の評価を妨げたりする可能性があるその他の病状（例、心臓、呼吸器、胃腸、腎臓の疾患）。
24. 禁止薬物を服用している被験者。
25. 被験者がプラセボのみを受けていたことが証明できない限り、抗アミロイド療法（モノクローナル抗体療法およびβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素[BACE]阻害剤療法を含む）を含む臨床研究への参加。
26. 被験者がプラセボのみを投与されたことが文書化できない限り、スクリーニング前の3か月以内にアルツハイマー病に対する新規化学物質を含む臨床研究で投与された被験者。
27. -対象がプラセボのみを投与されたことが文書化できない限り、無作為化前の8週間または投薬の5半減期（いずれか長い方）における他の治験薬または機器の研究に参加した。
28. 研究中に行われる全身麻酔を必要とする計画的な手術。 局所麻酔のみを必要とし、術後に入院することなく日帰りで実施できる計画された手術は、この手術が研究手順と被験者の安全性を妨げないと研究者の意見である場合、除外する必要はありません。
29. 被験者が心理測定テストを正確に実施することができない重度の視覚障害または聴覚障害。
30. 被験者を危険にさらす可能性がある、または研究の評価を妨げる可能性がある併用薬または除外された薬剤

31. バイオマーカーのサブ研究に特有の除外基準:

    • LPに対する禁忌：腰仙骨脊椎手術歴、重度の変形性関節疾患または脊椎変形、血小板<100,000、クマジン/ワルファリンの使用、または出血性疾患の病歴。