评估尼罗替尼 BE 在患有早期阿尔茨海默氏病的受试者中的疗效和安全性 (NILEAD)

纳入标准：

• 1- AD 引起的痴呆症的诊断

  2- 符合国家老龄化研究所 - 阿尔茨海默氏症协会 (NIA-AA) 因 AD 引起的痴呆的核心临床标准

  3- 在筛选和基线时具有 0.5 至 1.0 的全局 CDR 分数和 0.5 或更高的 CDR Memory Box 分数

  4- 筛选时的 MMSE 分数大于或等于 20，筛选和基线时小于或等于 27

  5- 使用 INNOTEST 酶联免疫测定 (ELISA) 技术（Fujirebio，比利时根特）。

  6- QTc（校正后的 Q 波到 T 波末尾）间期 350-480 毫秒，包括男性和女性

  7-英语或西班牙语流利

  8- 报告在筛选前的过去 1 年中逐渐开始和缓慢进展的主观记忆力下降的历史；必须得到线人的证实

  9- 脑淀粉样蛋白病理学的阳性生物标志物，至少有以下一项表明：

  1. 显像剂进入大脑的 PET 评估

  2. Aβ[1-42] 或 ptau/Aβ[1-42] 的 CSF 评估注：为确认资格，2 个程序中只有 1 个需要阳性淀粉样蛋白结果，包括 PET 或 CSF 测量。

     10- 在知情同意时年龄≥55 岁且≤85 岁的男性或女性受试者 (IC)

     11- 筛选时体重指数 (BMI) 大于 17 且小于 35

     12- 如果接受批准的 AD 治疗，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEIs) 或美金刚，或两者都用于治疗 AD，则必须在基线前至少 12 周保持稳定剂量。 AD 的初治受试者可以进入研究。 除非另有说明，否则受试者必须在基线前至少 4 周内服用稳定剂量的所有其他（即非 AD 相关的）允许的伴随药物。

     13- 有确定的学习伙伴。 学习伙伴必须提供单独的书面 IC。 此外，此人必须愿意并能够在整个研究过程中提供有关该主题的后续信息。 根据研究者的意见，此人必须定期与受试者共度足够的时间，以便研究伙伴能够可靠地满足研究要求。 永久学习伙伴无需与受试者住在同一住所。 对于这样一个不与受试者同住的研究伙伴，研究者必须确信受试者在研究伙伴不在受试者身边时可以很容易地联系到研究伙伴。 研究合作伙伴需要亲自参与 CDR（全局和 CDR-SB）、ADAS-Cog、ADCS-ADL-MCI 和 NPI 临床评估的访问。

     14- 提供书面 IC。 如果研究者认为受试者不具备同意能力，则应征得受试者同意，如果当地法律法规和习俗有要求，还应取得法定代表人的书面身份证件。

     15- 愿意并能够遵守协议的所有方面。

生物标志物子研究

注：受试者可能同意 PET 和 CSF 评估中的一项或两项，但要确认资格，2 个程序中的一个（淀粉样蛋白 PET（通过视觉阅读）或 CSF 评估）只需要阳性淀粉样蛋白结果。 历史影像数据和 CSF 评估结果必须提供给申办者或医疗监督员以确认淀粉样蛋白阳性和资格。

历史 PET 和 CSF 评估将仅用于确定资格。 但是，参加生物标志物子研究的受试者必须根据申办方协议中的评估时间表参与一项或多项淀粉样蛋白和 tau PET、vMRI 和 CSF 评估。

患者可以使用任何淀粉样蛋白 PET 示踪剂来证明资格，但他们必须在基线和治疗结束时仅使用发起人提供的示踪剂——除非在基线后 12 个月内使用了相同的示踪剂并且可以将数据提供给研究者和受试者没有参加任何后续的抗淀粉样蛋白研究或治疗。

排除标准：

1. 接受抗淀粉样蛋白治疗的受试者（即 疫苗或抗体）或正在接受抗淀粉样蛋白疫苗（即 aducunamab）或抗 tau 疫苗在筛选前不到 3 个月。
2. 育龄妇女 (WCBP)。 注意：所有女性都将被视为具有生育潜力，除非她们是绝经后或已通过手术绝育（即双侧输卵管结扎术、全子宫切除术或双侧卵巢切除术，均在给药前至少 1 个月进行手术）。
3. 任何可能导致超出受试者 AD 引起的认知障碍的神经系统疾病。
4. 任何可能干扰受试者研究程序的精神病学诊断或症状（例如，幻觉、严重抑郁症或妄想）。
5. 筛选时老年抑郁量表 (GDS) 得分大于或等于 8。
6. MRI 扫描的禁忌症，包括心脏起搏器/除颤器、铁磁金属植入物（例如，在颅骨和心脏装置中，但批准可安全用于 MRI 扫描仪的装置除外）。
7. 脑部 MRI 上其他临床显着病变的证据可能表明除 AD 外的痴呆诊断。
8. 脑部 MRI 的其他重要病理发现，包括但不限于：超过 4 个微出血（定义为最大直径为 10mm 或更小）；最大直径大于 10 毫米的单个大出血；表面铁质沉着区；血管源性水肿的证据；脑挫伤、脑软化、动脉瘤、血管畸形或感染性病变的证据；多发腔隙性梗死或中风的证据涉及主要血管区域、严重的小血管或白质疾病；占位性病变；或脑肿瘤（但是，诊断为脑膜瘤或蛛网膜囊肿且最大直径小于 1 厘米的病变不必排除）。
9. 低钾血症、低镁血症或长QT综合征患者-QTc≥481 ms
10. 已知会延长 QTc 间期和任何心血管疾病病史的伴随药物，包括心肌梗塞或心力衰竭、心绞痛、心律失常

11. 存在心脏病，包括：

    1. 心血管或脑血管事件（例如 心肌梗死、不稳定型心绞痛或中风）
    2. 充血性心力衰竭
    3. 二度或三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征或其他严重的心律失常
    4. 尖端扭转型室性心动过速的任何历史

12. 在筛选时或之前 30 天内使用以下任何药物治疗，和/或计划在试验过程中使用：

    1. 用 IA 或 III 类抗心律失常药物治疗（例如 奎尼丁）
    2. QT 延长药物治疗 (www.crediblemeds.org)- 不包括选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs)（例如 西酞普兰、Paxil、左洛复、欣百达、舍曲林等...）
    3. 强 CYP3A4 抑制剂（包括葡萄柚汁）。 必须避免同时使用强效 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑）。 葡萄柚产品也可能增加尼洛替尼 (Tasigna) 的血清浓度。 如果需要用这些药物中的任何一种进行治疗，则应中断尼罗替尼 BE 治疗。
    4. 抗凝药，包括香豆素（华法林）、肝素、依诺肝素、达替肝素、拜瑞妥等。
13. 必须避免圣约翰草和其他强效 CYP3A4 诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥）的同时使用，因为这些药物可能会降低尼罗替尼的浓度。
14. 任何未充分控制的免疫疾病，或在研究期间需要用免疫球蛋白、全身性单克隆抗体（或单克隆抗体的衍生物）、全身性免疫抑制剂或血浆置换治疗的疾病。
15. 出血性疾病未得到充分控制的受试者（包括血小板计数 <50,000 或国际标准化比值 [INR] >1.5 且未接受抗凝治疗的受试者，例如华法林）。 接受抗凝治疗的受试者应优化其抗凝状态，并在筛选前服用稳定剂量 4 周。
16. 促甲状腺激素高于正常范围。 结果超出正常范围的其他甲状腺功能测试只有在研究者认为具有临床意义时才应排除。 这适用于所有受试者，无论他们是否正在服用甲状腺补充剂。
17. 测试实验室的血清维生素 B12 水平异常低（如果受试者正在注射维生素 B12，水平应等于或高于测试实验室的正常 [LLN] 下限）。
18. 已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。
19. 筛选或基线时体格检查、生命体征、实验室检查或 ECG 的任何其他临床显着异常，研究者认为这些异常需要进一步调查或治疗，或可能干扰研究程序或安全性。
20. 筛选后 3 年内患有恶性肿瘤的受试者（皮肤原位基底细胞癌或鳞状细胞癌除外，或男性受试者的局限性前列腺癌）。 无需排除患有恶性肿瘤但在筛选前已记录至少 3 年不间断缓解的受试者。
21. 对 C-SSRS 4 型或 5 型自杀意念，或筛选前 6 个月内、筛选时或基线访视时的任何自杀行为评估回答“是”，或在过去 5 年内曾因自杀行为住院或接受过治疗放映。
22. 筛选前 2 年内已知或疑似有药物或酒精滥用或依赖史。
23. 任何其他未得到稳定和充分控制的疾病（例如，心脏、呼吸系统、胃肠道、肾脏疾病），或研究者认为可能影响受试者安全或干扰研究评估的疾病。
24. 正在服用违禁药物的受试者。
25. 参与涉及任何抗淀粉样蛋白疗法（包括任何单克隆抗体疗法和任何 β 位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 [BACE] 抑制剂疗法）的临床研究，除非可以证明受试者仅接受安慰剂。
26. 在筛选前 3 个月内在涉及任何新化学实体的临床研究中接受过 AD 给药的受试者，除非可以证明该受试者仅接受安慰剂。
27. 在随机分组前的 8 周或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内参加过任何其他研究性药物或设备研究，除非可以证明受试者仅接受安慰剂。
28. 需要在研究期间进行全身麻醉的计划手术。 如果研究者认为该手术不影响研究程序和受试者安全，则仅需要局部麻醉且术后无需住院即可作为日间手术进行的计划手术无需导致排除。
29. 严重的视觉或听力障碍会阻止受试者准确地进行心理测量测试。
30. 任何可能使受试者处于危险之中或干扰研究评估的合并用药或排除的药物

31. 特定于生物标志物子研究的排除标准：

    • LP 禁忌症：既往有腰骶脊柱手术史、严重的退行性关节疾病或脊柱畸形、血小板 < 100,000、使用香豆素/华法林或有出血性疾病史。