Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Nilotinib BE bij proefpersonen met de vroege ziekte van Alzheimer (NILEAD)

Inclusiecriteria:

• 1- Diagnose van dementie als gevolg van AD

  2- Voldoen aan de belangrijkste klinische criteria van de National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) voor dementie als gevolg van AD

  3- Heb een globale CDR-score van 0,5 tot 1,0 en een CDR Memory Box-score van 0,5 of hoger bij Screening en Baseline

  4- Een MMSE-score hebben van meer dan of gelijk aan 20 bij screening en minder dan of gelijk aan 27 bij screening en baseline

  5- Een positieve amyloïde PET (visuele aflezing) of positiviteitsdrempel hebben van CSF Aβ[1-42] < 660ng/ml of ptau/Aβ[1-42] >0,09 met behulp van de INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA)-techniek (Fujirebio, Gent, België).

  6- QTc (gecorrigeerde Q-golf tot het einde van de T-golf) interval 350-480 ms, inclusief voor zowel mannen als vrouwen

  7- Engels of Spaans vloeiend

  8- Rapporteer een voorgeschiedenis van subjectief geheugenverlies met geleidelijk begin en langzame progressie gedurende de laatste 1 jaar vóór de screening; moet worden bevestigd door een informant

  9- Positieve biomarker voor amyloïde pathologie van de hersenen zoals aangegeven door ten minste 1 van de volgende:

  1. PET-beoordeling van de opname van beeldvormende middelen in de hersenen

  2. CSF-beoordeling van Aβ[1-42] of ptau/Aβ[1-42] OPMERKING: Om te bevestigen dat u in aanmerking komt, is een positief amyloïdresultaat nodig in slechts 1 van de 2 procedures, inclusief PET- of CSF-meting.

     10- Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥55 en ≤ 85 jaar, op het moment van geïnformeerde toestemming (IC)

     11- Body mass index (BMI) hoger dan 17 en lager dan 35 bij screening

     12- Als u een goedgekeurde AD-behandeling krijgt, zoals acetylcholinesteraseremmers (AChEI's), of memantine, of beide voor AD, moet u gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de baseline een stabiele dosis hebben. Niet eerder behandelde proefpersonen voor AD kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Tenzij anders vermeld, moeten proefpersonen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de baseline een stabiele dosis van alle andere (d.w.z. niet-AD-gerelateerde) toegestane gelijktijdige medicatie hebben gekregen.

     13- Heb een geïdentificeerde studiepartner. De studiepartner moet een apart schriftelijk IC verstrekken. Daarnaast moet deze persoon bereid en in staat zijn om gedurende het onderzoek vervolginformatie over het onderwerp te geven. Deze persoon moet, naar het oordeel van de onderzoeker, regelmatig voldoende tijd met de proefpersoon doorbrengen, zodat de onderzoekspartner op betrouwbare wijze aan de onderzoeksvereisten kan voldoen. Een vaste studiepartner hoeft niet in dezelfde woning te wonen als de proefpersoon. Voor een dergelijke studiepartner die niet bij de proefpersoon woont, moet de onderzoeker ervan overtuigd zijn dat de proefpersoon gemakkelijk contact kan opnemen met de studiepartner op de momenten dat de studiepartner niet bij de proefpersoon is. Studiepartners moeten persoonlijk deelnemen aan bezoeken waar klinische beoordeling van CDR (globaal en CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI en NPI plaatsvindt.

     14- Zorg voor geschreven IC. Als een proefpersoon naar de mening van de onderzoeker niet in staat is om toestemming te geven, moet de toestemming van de proefpersoon worden verkregen, indien vereist in overeenstemming met lokale wetten, voorschriften en gebruiken, plus het schriftelijke IC van een wettelijke vertegenwoordiger.

     15- Bereid en in staat om alle aspecten van het protocol na te leven.

Deelonderzoek Biomarker

OPMERKING: Proefpersonen kunnen instemmen met een of beide PET- en CSF-beoordelingen, maar om te bevestigen dat ze in aanmerking komen, is een positief amyloïde resultaat nodig in slechts 1 van de 2 procedures (Amyloid PET (via visuele lezing) of CSF-beoordeling). De historische beeldvormingsgegevens en CSF-beoordelingsresultaten moeten beschikbaar worden gesteld aan de sponsor of medische monitor om de positiviteit en geschiktheid van amyloïde te bevestigen.

Historische PET- en CSF-beoordelingen worden ALLEEN gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt. Proefpersonen die zich inschrijven voor het biomarker-subonderzoek MOETEN echter deelnemen aan een of meer van de amyloïde- en tau-PET-, vMRI- en CSF-beoordelingen volgens het beoordelingsschema in het sponsorprotocol.

Patiënten mogen elke amyloïde PET-tracer gebruiken om aan te tonen dat ze in aanmerking komen, maar ze mogen alleen de door de sponsor verstrekte tracer gebruiken bij de baseline en het einde van de behandeling, tenzij dezelfde tracer binnen 12 maanden na de baseline is gebruikt en de gegevens aan de onderzoeker en de proefpersoon kunnen worden verstrekt heeft niet deelgenomen aan enige latere anti-amyloïde studie of behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die anti-amyloïde therapie krijgen (d.w.z. vaccin of antilichaam) of die anti-amyloïde vaccins kregen (d.w.z. aducunamab) of anti-tau-vaccins minder dan 3 maanden voor de screening.
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP). OPMERKING: Alle vrouwtjes worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn of chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie, alle met een operatie minstens 1 maand voor toediening).
3. Elke neurologische aandoening die kan bijdragen aan cognitieve stoornissen die verder gaan dan die veroorzaakt door de AD van de proefpersoon.
4. Elke psychiatrische diagnose of symptomen (bijv. hallucinaties, ernstige depressie of wanen) die de studieprocedures bij de proefpersoon kunnen verstoren.
5. Geriatrische Depressie Schaal (GDS) score groter dan of gelijk aan 8 bij screening.
6. Contra-indicaties voor MRI-scanning, inclusief cardiale pacemaker/defibrillator, ferromagnetische metalen implantaten (bijv. in schedel- en hartapparaten anders dan goedgekeurd als veilig voor gebruik in MRI-scanners).
7. Bewijs van andere klinisch significante laesies op hersen-MRI die kunnen wijzen op een andere diagnose van dementie dan AD.
8. Andere significante pathologische bevindingen op hersen-MRI, inclusief maar niet beperkt tot: meer dan 4 microbloedingen (gedefinieerd als 10 mm of minder bij de grootste diameter); een enkele macrobloeding van meer dan 10 mm bij de grootste diameter; een gebied met oppervlakkige siderose; bewijs van vasogeen oedeem; tekenen van hersencontusie, encefalomalacie, aneurysma's, vasculaire misvormingen of infectieuze laesies; bewijs van meervoudige lacunaire infarcten of beroerte waarbij een groot vaatgebied, een ernstige kleine bloedvatziekte of een ziekte van de witte stof betrokken is; ruimte innemende laesies; of hersentumoren (laesies gediagnosticeerd als meningeomen of arachnoïde cysten en minder dan 1 cm bij hun grootste diameter hoeven echter niet exclusief te zijn).
9. Patiënten met hypokaliëmie, hypomagnesiëmie of lang-QT-syndroom - QTc≥481 ms
10. Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en een voorgeschiedenis van een cardiovasculaire aandoening, waaronder myocardinfarct of hartfalen, angina pectoris, aritmie

11. Aanwezigheid van hartaandoeningen, waaronder:

    1. Cardiovasculair of cerebrovasculair voorval (bijv. myocardinfarct, instabiele angina pectoris of beroerte)
    2. Congestief hartfalen
    3. Tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, sick sinus-syndroom of andere ernstige hartritmestoornissen
    4. Elke geschiedenis van Torsade de Pointes

12. Behandeling met een van de volgende geneesmiddelen op het moment van de screening of de voorafgaande 30 dagen, en/of gepland gebruik in de loop van het onderzoek:

    1. Behandeling met klasse IA of III antiaritmica (bijv. kinidine)
    2. Behandeling met QT-verlengende medicijnen (www.crediblemeds.org)- met uitzondering van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) (bijv. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertraline, enz...)
    3. Sterke CYP3A4-remmers (inclusief grapefruitsap). Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol) moet worden vermeden. Grapefruitproducten kunnen ook de serumconcentraties van Nilotinib (Tasigna) verhogen. Als behandeling met een van deze middelen nodig is, moet de behandeling met Nilotinib BE worden onderbroken.
    4. Anticoagulantia, waaronder Coumadin (warfarine), heparine, enoxaparine, daltiparine, xarelto, enz.
13. Sint-janskruid en het gelijktijdige gebruik van sterke andere CYP3A4-inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital) moeten worden vermeden, aangezien deze middelen de concentratie van nilotinib kunnen verlagen.
14. Elke immunologische ziekte die niet voldoende onder controle is, of die behandeling met immunoglobulinen, systemische monoklonale antilichamen (of derivaten van monoklonale antilichamen), systemische immunosuppressiva of plasmaferese tijdens het onderzoek vereist.
15. Proefpersonen met een bloedingsstoornis die niet voldoende onder controle is (waaronder een aantal bloedplaatjes <50.000 of een internationale genormaliseerde ratio [INR] >1,5 voor proefpersonen die geen antistollingsbehandeling ondergaan, bijv. warfarine). Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen, moeten hun antistollingsstatus optimaliseren en een stabiele dosis krijgen gedurende 4 weken vóór de screening.
16. Heb schildklierstimulerend hormoon boven het normale bereik. Andere tests van de schildklierfunctie met resultaten buiten het normale bereik mogen alleen worden uitgesloten als ze door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd. Dit geldt voor alle proefpersonen, ongeacht of ze schildkliersupplementen gebruiken of niet.
17. Abnormaal lage serum vitamine B12-spiegels voor het testlaboratorium (als de proefpersoon vitamine B12-injecties krijgt, moet het niveau op of boven de ondergrens van normaal [LLN] voor het testlaboratorium zijn).
18. Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief.
19. Alle andere klinisch significante afwijkingen bij lichamelijk onderzoek, vitale functies, laboratoriumtests of ECG bij screening of baseline die naar de mening van de onderzoeker verder onderzoek of behandeling vereisen of die de onderzoeksprocedures of de veiligheid kunnen verstoren.
20. Proefpersonen met maligne neoplasmata binnen 3 jaar na screening (behalve basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid, of gelokaliseerde prostaatkanker bij mannelijke proefpersonen). Proefpersonen die maligne neoplasmata hadden maar die ten minste 3 jaar gedocumenteerde ononderbroken remissie hebben gehad vóór de screening, hoeven niet te worden uitgesloten.
21. Antwoord "ja" op C-SSRS zelfmoordgedachten type 4 of 5, of een beoordeling van suïcidaal gedrag binnen 6 maanden vóór de screening, bij de screening of bij het basisbezoek, of is in de afgelopen 5 jaar daarvoor in het ziekenhuis opgenomen of behandeld voor suïcidaal gedrag Screening.
22. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of afhankelijkheid binnen 2 jaar vóór de screening.
23. Alle andere medische aandoeningen (bijv. hart-, ademhalings-, gastro-intestinale, nieraandoeningen) die niet stabiel en adequaat onder controle zijn, of die naar de mening van de onderzoeker(s) de veiligheid van de proefpersoon kunnen beïnvloeden of de onderzoeksbeoordelingen kunnen verstoren.
24. Proefpersonen die verboden medicijnen gebruiken.
25. Deelname aan een klinisch onderzoek waarbij anti-amyloïde therapieën betrokken zijn (inclusief therapieën met monoklonale antilichamen en therapieën met β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme [BACE]-remmers), tenzij kan worden gedocumenteerd dat de proefpersoon alleen een placebo heeft gekregen.
26. Proefpersonen die werden gedoseerd in een klinische studie met nieuwe chemische entiteiten voor AD binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, tenzij kan worden gedocumenteerd dat de proefpersoon alleen een placebo kreeg.
27. Deelgenomen aan enig ander onderzoek naar medicatie of hulpmiddelen in de 8 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) van de medicatie vóór randomisatie, tenzij kan worden gedocumenteerd dat de proefpersoon alleen placebo kreeg.
28. Geplande operatie die algemene anesthesie vereist die tijdens het onderzoek zou plaatsvinden. Geplande chirurgie waarvoor alleen lokale anesthesie nodig is en die in dagbehandeling kan worden uitgevoerd zonder ziekenhuisverblijf na de operatie, hoeft niet te leiden tot uitsluiting als deze operatie naar de mening van de onderzoeker de onderzoeksprocedures en de veiligheid van de proefpersoon niet verstoort.
29. Ernstige visuele of auditieve beperking waardoor de proefpersoon psychometrische tests niet nauwkeurig zou kunnen uitvoeren.
30. Alle gelijktijdig toegediende medicatie of uitgesloten medicatie die de proefpersoon in gevaar kan brengen of de evaluaties van de studie kan verstoren

31. Uitsluitingscriteria specifiek voor het deelonderzoek biomarker:

    • Contra-indicaties voor LP: eerdere chirurgie van de lumbosacrale wervelkolom, ernstige degeneratieve gewrichtsaandoening of misvorming van de wervelkolom, bloedplaatjes < 100.000, gebruik van Coumadin/warfarine of voorgeschiedenis van een bloedingsaandoening.