Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nilotinib BE bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit (NILEAD)

Einschlusskriterien:

• 1- Diagnose einer Demenz aufgrund von AD

  2- Erfüllen Sie die klinischen Kernkriterien des National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) für Demenz aufgrund von AD

  3- Sie haben einen globalen CDR-Wert von 0,5 bis 1,0 und einen CDR-Memory-Box-Wert von 0,5 oder höher bei Screening und Baseline

  4- Sie müssen beim Screening einen MMSE-Wert von mindestens 20 und beim Screening und bei Studienbeginn einen MMSE-Wert von mindestens 27 haben

  5- Sie haben ein positives Amyloid-PET (visuelle Ablesung) oder einen Positivitätsschwellenwert für Liquor-Aβ[1-42] < 660 ng/ml oder ptau/Aβ[1-42] > 0,09 unter Verwendung der INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA)-Technik (Fujirebio, Gent, Belgien).

  6- QTc-Intervall (korrigierte Q-Welle bis zum Ende der T-Welle) 350–480 ms, einschließlich für Männer und Frauen

  7- fließende Englisch- oder Spanischkenntnisse

  8- Berichten Sie über eine Vorgeschichte von subjektivem Gedächtnisverlust mit allmählichem Beginn und langsamer Progression im letzten Jahr vor dem Screening; muss von einem Informanten bestätigt werden

  9- Positiver Biomarker für die Amyloid-Pathologie des Gehirns, wie durch mindestens eines der folgenden Anzeichen angezeigt:

  1. PET-Bewertung der Aufnahme bildgebender Mittel in das Gehirn

  2. CSF-Beurteilung von Aβ[1-42] oder Ptau/Aβ[1-42] HINWEIS: Um die Eignung zu bestätigen, ist ein positives Amyloid-Ergebnis nur bei einem der beiden Verfahren erforderlich, einschließlich PET oder CSF-Messung.

     10- Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 55 und ≤ 85 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung (IC)

     11- Body-Mass-Index (BMI) größer als 17 und kleiner als 35 beim Screening

     12- Wenn Sie eine zugelassene AD-Behandlung wie Acetylcholinesterase-Hemmer (AChEIs) oder Memantin oder beides gegen AD erhalten, müssen Sie vor dem Ausgangswert mindestens 12 Wochen lang eine stabile Dosis einnehmen. In die Studie können therapienaive Probanden für AD aufgenommen werden. Sofern nicht anders angegeben, müssen die Probanden mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn stabile Dosen aller anderen (d. h. nicht im Zusammenhang mit AD) zugelassenen Begleitmedikamente erhalten haben.

     13- Haben Sie einen identifizierten Studienpartner. Der Studienpartner muss einen gesonderten schriftlichen IC vorlegen. Darüber hinaus muss diese Person bereit und in der Lage sein, im Verlauf der Studie weiterführende Informationen zum Thema bereitzustellen. Diese Person muss sich nach Auffassung des Prüfers regelmäßig und ausreichend mit dem Probanden beschäftigen, damit der Studienpartner die Studienanforderungen zuverlässig erfüllen kann. Ein fester Studienpartner muss nicht mit dem Probanden im selben Wohnort wohnen. Wenn ein solcher Studienpartner nicht beim Probanden wohnt, muss der Prüfer sicherstellen, dass der Proband den Studienpartner in den Zeiten, in denen der Studienpartner nicht beim Probanden ist, problemlos kontaktieren kann. Studienpartner müssen persönlich an Besuchen teilnehmen, bei denen die klinische Beurteilung von CDR (global und CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI und NPI erfolgt.

     14- Stellen Sie einen schriftlichen IC bereit. Wenn es einem Probanden an der Fähigkeit mangelt, nach Meinung des Prüfers zuzustimmen, sollte die Zustimmung des Probanden eingeholt werden, sofern dies gemäß den örtlichen Gesetzen, Vorschriften und Gepflogenheiten erforderlich ist, außerdem sollte die schriftliche IC eines gesetzlichen Vertreters eingeholt werden.

     15- Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Biomarker-Teilstudie

HINWEIS: Die Probanden können entweder einer oder beiden der PET- und CSF-Beurteilungen zustimmen, aber um die Eignung zu bestätigen, ist ein positives Amyloid-Ergebnis nur bei einem der beiden Verfahren erforderlich (Amyloid-PET (mittels visueller Ablesung) oder CSF-Beurteilung). Die historischen Bildgebungsdaten und Ergebnisse der CSF-Beurteilung müssen dem Sponsor oder medizinischen Monitor zur Verfügung gestellt werden, um die Amyloidpositivität und Eignung zu bestätigen.

Historische PET- und CSF-Beurteilungen werden NUR zur Feststellung der Eignung verwendet. Probanden, die sich für die Biomarker-Unterstudie anmelden, MÜSSEN jedoch an einer oder mehreren der Amyloid- und Tau-PET-, vMRT- und CSF-Bewertungen gemäß dem Bewertungsplan im Sponsorenprotokoll teilnehmen.

Patienten können jeden beliebigen Amyloid-PET-Tracer verwenden, um ihre Eignung nachzuweisen, sie dürfen jedoch zu Studienbeginn und am Ende der Behandlung nur den vom Sponsor bereitgestellten Tracer verwenden – es sei denn, derselbe Tracer wurde innerhalb von 12 Monaten nach Studienbeginn verwendet und die Daten können dem Prüfer und dem Probanden zur Verfügung gestellt werden hat an keiner weiteren Anti-Amyloid-Studie oder -Behandlung teilgenommen.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die eine Anti-Amyloid-Therapie erhalten (d. h. Impfstoff oder Antikörper) oder die Anti-Amyloid-Impfstoffe erhielten (d. h. Aducunamab) oder Anti-Tau-Impfstoffe weniger als 3 Monate vor dem Screening.
2. Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP). HINWEIS: Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie befinden sich in der Postmenopause oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Dosierung).
3. Jede neurologische Erkrankung, die zu einer kognitiven Beeinträchtigung beitragen kann, die über die durch die AD des Patienten verursachte Beeinträchtigung hinausgeht.
4. Alle psychiatrischen Diagnosen oder Symptome (z. B. Halluzinationen, schwere Depressionen oder Wahnvorstellungen), die den Studienablauf in der betreffenden Person beeinträchtigen könnten.
5. Geriatric Depression Scale (GDS)-Score größer oder gleich 8 beim Screening.
6. Kontraindikationen für MRT-Scans, einschließlich Herzschrittmacher/Defibrillator, ferromagnetische Metallimplantate (z. B. in Schädel- und Herzgeräten, die nicht als sicher für die Verwendung in MRT-Scannern zugelassen sind).
7. Hinweise auf andere klinisch signifikante Läsionen im Gehirn-MRT, die auf eine andere Demenzdiagnose als AD hinweisen könnten.
8. Andere signifikante pathologische Befunde im Gehirn-MRT, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: mehr als 4 Mikroblutungen (definiert als 10 mm oder weniger am größten Durchmesser); eine einzelne Makroblutung mit einem größten Durchmesser von mehr als 10 mm; ein Bereich mit oberflächlicher Siderose; Anzeichen eines vasogenen Ödems; Hinweise auf eine Gehirnkontusion, Enzephalomalazie, Aneurysmen, Gefäßmissbildungen oder infektiöse Läsionen; Hinweise auf mehrere lakunäre Infarkte oder Schlaganfälle mit Beteiligung eines großen Gefäßgebiets, eines schweren kleinen Gefäßes oder einer Erkrankung der weißen Substanz; raumgreifende Läsionen; oder Hirntumoren (Läsionen, bei denen Meningeome oder Arachnoidalzysten diagnostiziert wurden und deren größter Durchmesser weniger als 1 cm beträgt, müssen jedoch nicht ausschließen).
9. Patienten mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder langem QT-Syndrom – QTc≥481 ms
10. Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall und die Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt oder Herzversagen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen, verlängern

11. Vorliegen von Herzerkrankungen, einschließlich:

    1. Kardiovaskuläres oder zerebrovaskuläres Ereignis (z. B. Herzinfarkt, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall)
    2. Herzinsuffizienz
    3. AV-Block zweiten oder dritten Grades, Sick-Sinus-Syndrom oder andere schwerwiegende Herzrhythmusstörungen
    4. Irgendeine Geschichte von Torsade de Pointes

12. Behandlung mit einem der folgenden Medikamente zum Zeitpunkt des Screenings oder in den vorangegangenen 30 Tagen und/oder geplante Einnahme im Verlauf der Studie:

    1. Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse IA oder III (z. B. Chinidin)
    2. Behandlung mit QT-verlängernden Medikamenten (www.crediblemeds.org)- ausgenommen selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) (z. B. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin usw.)
    3. Starke CYP3A4-Inhibitoren (einschließlich Grapefruitsaft). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) muss vermieden werden. Grapefruitprodukte können auch die Serumkonzentration von Nilotinib (Tasigna) erhöhen. Sollte eine Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe erforderlich sein, sollte die Therapie mit Nilotinib BE unterbrochen werden.
    4. Antikoagulanzien, einschließlich Coumadin (Warfarin), Heparin, Enoxaparin, Daltiparin, Xarelto usw.
13. Johanniskraut und die gleichzeitige Anwendung starker anderer CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) müssen vermieden werden, da diese Wirkstoffe die Konzentration von Nilotinib verringern können.
14. Jede immunologische Erkrankung, die nicht ausreichend kontrolliert wird oder die während der Studie eine Behandlung mit Immunglobulinen, systemischen monoklonalen Antikörpern (oder Derivaten monoklonaler Antikörper), systemischen Immunsuppressiva oder Plasmapherese erfordert.
15. Patienten mit einer Blutgerinnungsstörung, die nicht ausreichend unter Kontrolle ist (einschließlich einer Thrombozytenzahl < 50.000 oder einer International Normalised Ratio [INR] > 1,5 für Patienten, die keine gerinnungshemmende Behandlung, z. B. Warfarin, erhalten). Bei Personen, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, sollte der gerinnungshemmende Status optimiert sein und vor dem Screening vier Wochen lang eine stabile Dosis eingenommen werden.
16. Ihr Schilddrüsen-stimulierendes Hormon liegt über dem Normalbereich. Andere Schilddrüsenfunktionstests mit Ergebnissen außerhalb des normalen Bereichs sollten nur dann ausgeschlossen werden, wenn sie vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet werden. Dies gilt für alle Probanden, unabhängig davon, ob sie Schilddrüsenpräparate einnehmen oder nicht.
17. Für das Testlabor ungewöhnlich niedrige Serum-Vitamin-B12-Spiegel (wenn der Proband Vitamin-B12-Injektionen erhält, sollte der Spiegel bei oder über der unteren Normgrenze [LLN] für das Testlabor liegen).
18. Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV).
19. Alle anderen klinisch bedeutsamen Anomalien bei der körperlichen Untersuchung, den Vitalfunktionen, Labortests oder dem EKG beim Screening oder bei Studienbeginn, die nach Ansicht des Prüfarztes weitere Untersuchungen oder Behandlungen erfordern oder die Studienabläufe oder die Sicherheit beeinträchtigen können.
20. Probanden mit bösartigen Neubildungen innerhalb von 3 Jahren nach dem Screening (mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen in situ der Haut oder lokalisiertem Prostatakrebs bei männlichen Probanden). Probanden, die bösartige Neubildungen hatten, aber vor dem Screening mindestens drei Jahre lang eine dokumentierte ununterbrochene Remission hatten, müssen nicht ausgeschlossen werden.
21. Antworten Sie mit „Ja“ auf C-SSRS-Suizidgedanken Typ 4 oder 5 oder auf eine Beurteilung des Suizidverhaltens innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, beim Screening oder beim Basisbesuch, oder waren Sie in den letzten 5 Jahren zuvor wegen suizidalen Verhaltens im Krankenhaus oder wurden behandelt Vorführung.
22. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening.
23. Alle anderen Erkrankungen (z. B. Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Nierenerkrankungen), die nicht stabil und ausreichend kontrolliert werden oder die nach Ansicht des/der Prüfarzt(s) die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Studienbewertungen beeinträchtigen könnten.
24. Personen, die verbotene Medikamente einnehmen.
25. Teilnahme an einer klinischen Studie mit jeglichen Anti-Amyloid-Therapien (einschließlich jeglicher Therapien mit monoklonalen Antikörpern und jeglichen Therapien mit Inhibitoren des β-Amyloid-Vorläuferproteins spaltenden Enzyms [BACE]), es sei denn, es kann dokumentiert werden, dass die Person nur ein Placebo erhalten hat.
26. Probanden, denen in einer klinischen Studie mit neuen chemischen Wirkstoffen gegen AD innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Dosis verabreicht wurde, es sei denn, es kann dokumentiert werden, dass der Proband nur ein Placebo erhalten hat.
27. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparat- oder Gerätestudie in den 8 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) des Medikaments vor der Randomisierung, es sei denn, es kann dokumentiert werden, dass die Person nur ein Placebo erhalten hat.
28. Geplante Operation, die während der Studie eine Vollnarkose erfordert. Eine geplante Operation, die nur eine örtliche Betäubung erfordert und als Tagesoperation ohne postoperativen stationären Aufenthalt durchgeführt werden kann, muss nicht zum Ausschluss führen, wenn diese Operation nach Ansicht des Prüfarztes die Studienabläufe und die Sicherheit der Probanden nicht beeinträchtigt.
29. Schwere Seh- oder Hörbehinderung, die den Probanden daran hindern würde, psychometrische Tests genau durchzuführen.
30. Alle Begleitmedikamente oder Medikamente, die den Probanden gefährden oder die Studienauswertungen beeinträchtigen könnten, sind ausgeschlossen

31. Ausschlusskriterien speziell für die Biomarker-Teilstudie:

    • Kontraindikationen für LP: vorherige Operation an der lumbosakralen Wirbelsäule, schwere degenerative Gelenkerkrankung oder Deformierung der Wirbelsäule, Blutplättchen < 100.000, Einnahme von Coumadin/Warfarin oder Vorgeschichte einer Blutgerinnungsstörung.