Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di Nilotinib BE in soggetti con malattia di Alzheimer precoce (NILEAD)

Criterio di inclusione:

• 1- Diagnosi di demenza da AD

  2- Soddisfare i criteri clinici di base del National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) per la demenza dovuta all'AD

  3- Avere un punteggio CDR globale compreso tra 0,5 e 1,0 e un punteggio CDR Memory Box di 0,5 o superiore allo screening e al basale

  4- Avere un punteggio MMSE maggiore o uguale a 20 allo screening e minore o uguale a 27 allo screening e al basale

  5- Avere una PET amiloide positiva (lettura visiva) o una soglia di positività di Aβ[1-42] CSF < 660 ng/ml o ptau/Aβ[1-42] >0,09 utilizzando la tecnica INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) (Fujirebio, Gand, Belgio).

  6- Intervallo QTc (onda Q corretta fino alla fine dell'onda T) 350-480 ms, inclusi uomini e donne

  7- Ottima conoscenza dell'inglese o dello spagnolo

  8- Segnalare una storia di declino della memoria soggettiva con esordio graduale e lenta progressione nell'ultimo anno prima dello screening; deve essere confermato da un informatore

  9- Biomarcatore positivo per patologia amiloide cerebrale come indicato da almeno 1 dei seguenti:

  1. Valutazione PET dell'assorbimento dell'agente di imaging nel cervello

  2. Valutazione CSF di Aβ[1-42] o ptau/Aβ[1-42] NOTA: per confermare l'idoneità, è necessario un risultato positivo per l'amiloide solo in 1 delle 2 procedure, compresa la misurazione PET o CSF.

     10- Soggetti maschi o femmine di età ≥55 e ≤ 85 anni, al momento del consenso informato (IC)

     11- Indice di massa corporea (BMI) maggiore di 17 e minore di 35 allo Screening

     12- Se si riceve un trattamento AD approvato, come gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChEI), o la memantina, o entrambi per l'AD, deve essere assunto una dose stabile per almeno 12 settimane prima del basale. I soggetti naïve al trattamento per l'AD possono essere inseriti nello studio. Salvo diversa indicazione, i soggetti devono aver assunto dosi stabili di tutti gli altri farmaci concomitanti consentiti (cioè non correlati all'AD) per almeno 4 settimane prima del basale.

     13- Avere un partner di studio identificato. Il partner dello studio deve fornire IC scritto separato. Inoltre, questa persona deve essere disposta e in grado di fornire informazioni di follow-up sull'argomento durante tutto il corso dello studio. Questa persona deve, secondo l'opinione dello sperimentatore, trascorrere regolarmente un tempo sufficiente con il soggetto in modo tale che il partner dello studio possa soddisfare in modo affidabile i requisiti dello studio. Non è necessario che un partner di studio permanente viva nella stessa residenza del soggetto. Per tale partner di studio che non risiede con il soggetto, lo sperimentatore deve assicurarsi che il soggetto possa contattare prontamente il partner di studio durante i periodi in cui il partner di studio non è con il soggetto. I partner dello studio devono partecipare di persona alle visite in cui la valutazione clinica di CDR (globale e CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI e NPI.

     14- Fornire IC scritto. Se un soggetto non ha la capacità di acconsentire secondo l'opinione dello sperimentatore, dovrebbe essere ottenuto il consenso del soggetto, se richiesto in conformità con le leggi, i regolamenti e le consuetudini locali, oltre all'IC scritto di un rappresentante legale.

     15- Disponibilità e capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Sottostudio sui biomarcatori

NOTA: i soggetti possono acconsentire a una o entrambe le valutazioni PET e CSF, ma per confermare l'idoneità, è necessario un risultato positivo per l'amiloide solo in 1 delle 2 procedure (PET amiloide (tramite lettura visiva) o valutazione CSF). I dati storici di imaging e i risultati della valutazione del liquido cerebrospinale devono essere messi a disposizione dello sponsor o del monitor medico per confermare la positività e l'idoneità all'amiloide.

Le valutazioni storiche di PET e CSF saranno utilizzate SOLO per la determinazione dell'ammissibilità. Tuttavia, i soggetti che si arruolano nel sottostudio sui biomarcatori DEVONO partecipare a una o più valutazioni PET, vMRI e CSF dell'amiloide e della tau secondo il programma di valutazione nel protocollo dello sponsor.

I pazienti possono utilizzare qualsiasi tracciante PET amiloide per dimostrare l'idoneità, ma devono utilizzare solo il tracciante fornito dallo sponsor al basale e alla fine del trattamento, a meno che lo stesso tracciante non sia stato utilizzato entro 12 mesi dal basale e i dati possano essere forniti allo sperimentatore e al soggetto non ha partecipato ad alcun successivo studio o trattamento anti-amiloide.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti in terapia anti-amiloide (es. vaccino o anticorpo) o che stavano ricevendo vaccini anti-amiloide (es. aducunamab) o vaccini anti-tau meno di 3 mesi prima dello screening.
2. Donne in età fertile (WCBP). NOTA: tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano in postmenopausa o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della somministrazione).
3. Qualsiasi condizione neurologica che possa contribuire al deterioramento cognitivo oltre a quello causato dall'AD del soggetto.
4. Qualsiasi diagnosi o sintomo psichiatrico (ad esempio, allucinazioni, depressione maggiore o deliri) che potrebbe interferire con le procedure dello studio nel soggetto.
5. Punteggio della scala della depressione geriatrica (GDS) maggiore o uguale a 8 allo screening.
6. Controindicazioni alla scansione MRI, inclusi pacemaker/defibrillatori cardiaci, impianti metallici ferromagnetici (ad es. dispositivi cranici e cardiaci diversi da quelli approvati come sicuri per l'uso negli scanner MRI).
7. Evidenza di altre lesioni clinicamente significative alla risonanza magnetica cerebrale che potrebbero indicare una diagnosi di demenza diversa dall'AD.
8. Altri risultati patologici significativi alla risonanza magnetica cerebrale, inclusi ma non limitati a: più di 4 microemorragie (definite come 10 mm o meno al diametro massimo); una singola macroemorragia maggiore di 10 mm al diametro massimo; un'area di siderosi superficiale; evidenza di edema vasogenico; evidenza di contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurismi, malformazioni vascolari o lesioni infettive; evidenza di infarti lacunari multipli o ictus che coinvolgono un importante territorio vascolare, gravi piccoli vasi o malattia della sostanza bianca; lesioni occupanti spazio; o tumori cerebrali (tuttavia, le lesioni diagnosticate come meningiomi o cisti aracnoidee inferiori a 1 cm nel loro diametro massimo non devono essere escluse).
9. Pazienti con ipokaliemia, ipomagnesemia o sindrome del QT lungo - QTc≥481 ms
10. Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc e storia di qualsiasi malattia cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio o insufficienza cardiaca, angina, aritmia

11. Presenza di condizioni cardiache tra cui:

    1. Evento cardiovascolare o cerebrovascolare (ad es. infarto del miocardio, angina instabile o ictus)
    2. Insufficienza cardiaca congestizia
    3. Blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, sindrome del nodo del seno o altri gravi disturbi del ritmo cardiaco
    4. Qualsiasi storia di Torsade de Pointes

12. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti farmaci al momento dello screening o nei 30 giorni precedenti e/o uso pianificato nel corso della sperimentazione:

    1. Trattamento con farmaci antiaritmici di classe IA o III (ad es. chinidina)
    2. Trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT (www.crediblemeds.org)- esclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (ad es. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina, ecc...)
    3. Forti inibitori del CYP3A4 (compreso il succo di pompelmo). L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) deve essere evitato. I prodotti a base di pompelmo possono anche aumentare le concentrazioni sieriche di Nilotinib (Tasigna). Qualora fosse necessario il trattamento con uno qualsiasi di questi agenti, la terapia con nilotinib BE deve essere interrotta.
    4. Anticoagulanti, tra cui Coumadin (warfarin), eparina, enoxaparina, daltiparina, xarelto, ecc.
13. L'erba di San Giovanni e l'uso concomitante di altri forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) devono essere evitati poiché questi agenti possono ridurre la concentrazione di nilotinib.
14. Qualsiasi malattia immunologica che non sia adeguatamente controllata o che richieda un trattamento con immunoglobuline, anticorpi monoclonali sistemici (o derivati ​​di anticorpi monoclonali), immunosoppressori sistemici o plasmaferesi durante lo studio.
15. Soggetti con un disturbo della coagulazione che non è sotto controllo adeguato (inclusa una conta piastrinica <50.000 o un rapporto internazionale normalizzato [INR] >1,5 per i soggetti che non sono in trattamento anticoagulante, ad esempio warfarin). I soggetti in terapia anticoagulante devono avere il loro stato anticoagulante ottimizzato e assumere una dose stabile per 4 settimane prima dello screening.
16. Avere l'ormone stimolante la tiroide al di sopra del range normale. Altri test di funzionalità tiroidea con risultati al di fuori del range normale dovrebbero essere esclusi solo se sono considerati clinicamente significativi dallo sperimentatore. Questo vale per tutti i soggetti indipendentemente dal fatto che stiano assumendo o meno integratori per la tiroide.
17. Livelli sierici anormalmente bassi di vitamina B12 per il laboratorio di analisi (se il soggetto sta assumendo iniezioni di vitamina B12, il livello deve essere pari o superiore al limite inferiore della norma [LLN] per il laboratorio di analisi).
18. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19. Qualsiasi altra anomalia clinicamente significativa nell'esame fisico, nei segni vitali, nei test di laboratorio o nell'ECG allo screening o al basale che, a parere dello sperimentatore, richieda ulteriori indagini o trattamento o che possa interferire con le procedure o la sicurezza dello studio.
20. Soggetti con neoplasie maligne entro 3 anni dallo Screening (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose in situ della pelle o del carcinoma prostatico localizzato nei soggetti di sesso maschile). Non è necessario escludere i soggetti che avevano neoplasie maligne ma che hanno avuto almeno 3 anni di remissione ininterrotta documentata prima dello screening.
21. Rispondere "sì" al C-SSRS ideazione suicidaria di tipo 4 o 5, o qualsiasi valutazione del comportamento suicidario entro 6 mesi prima dello screening, allo screening o alla visita di base, o è stato ricoverato in ospedale o trattato per comportamento suicidario negli ultimi 5 anni prima Selezione.
22. Storia nota o sospetta di abuso o dipendenza da droghe o alcol entro 2 anni prima dello screening.
23. Qualsiasi altra condizione medica (ad es. Malattia cardiaca, respiratoria, gastrointestinale, renale) che non è controllata in modo stabile e adeguato o che, a parere dello sperimentatore (i), potrebbe influire sulla sicurezza del soggetto o interferire con le valutazioni dello studio.
24. Soggetti che stanno assumendo farmaci proibiti.
25. Partecipazione a uno studio clinico che coinvolge qualsiasi terapia anti-amiloide (incluse eventuali terapie con anticorpi monoclonali e qualsiasi terapia con inibitori dell'enzima di scissione della proteina precursore dell'amiloide β [BACE]) a meno che non sia possibile documentare che il soggetto ha ricevuto solo placebo.
26. Soggetti a cui è stata somministrata una dose in uno studio clinico che coinvolge qualsiasi nuova entità chimica per l'AD entro 3 mesi prima dello screening, a meno che non sia possibile documentare che il soggetto ha ricevuto solo placebo.
27. - Partecipazione a qualsiasi altro farmaco sperimentale o studio del dispositivo nelle 8 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) del farmaco prima della randomizzazione a meno che non sia possibile documentare che il soggetto ha ricevuto solo placebo.
28. Chirurgia pianificata che richiede anestesia generale che avrebbe avuto luogo durante lo studio. L'intervento chirurgico pianificato che richiede solo l'anestesia locale e che può essere intrapreso come caso diurno senza degenza postoperatoria non deve comportare l'esclusione se, a parere dello sperimentatore, questa operazione non interferisce con le procedure dello studio e la sicurezza del soggetto.
29. Grave compromissione della vista o dell'udito che impedirebbe al soggetto di eseguire test psicometrici in modo accurato.
30. Qualsiasi farmaco concomitante o farmaco escluso che potrebbe mettere a rischio il soggetto o interferire con le valutazioni dello studio

31. Criteri di esclusione specifici per il sottostudio sui biomarcatori:

    • Controindicazioni alla LP: precedente intervento chirurgico alla colonna vertebrale lombosacrale, grave malattia degenerativa delle articolazioni o deformità della colonna vertebrale, piastrine <100.000, uso di Coumadin/warfarin o storia di un disturbo della coagulazione.