Avaliando a Eficácia e Segurança do Nilotinibe BE em Indivíduos com Doença de Alzheimer Inicial (NILEAD)

Critério de inclusão:

• 1- Diagnóstico de demência por DA

  2- Atende aos critérios clínicos básicos da National Institute of Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) para demência devido à DA

  3- Ter uma pontuação CDR global de 0,5 a 1,0 e uma pontuação CDR Memory Box de 0,5 ou superior na triagem e linha de base

  4- Ter pontuação no MEEM maior ou igual a 20 na Triagem e menor ou igual a 27 na Triagem e Linha de Base

  5- Ter um PET amiloide positivo (leitura visual) ou limiar de positividade do LCR Aβ[1-42] < 660ng/ml ou ptau/Aβ[1-42] >0,09 usando a técnica INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) (Fujirebio, Gent, Bélgica).

  6- intervalo QTc (onda Q corrigida até o final da onda T) 350-480 ms, inclusive para homens e mulheres

  7- Fluência em inglês ou espanhol

  8- Relatar história de declínio subjetivo da memória com início gradual e progressão lenta no último 1 ano antes da Triagem; deve ser corroborado por um informante

  9- Biomarcador positivo para patologia amilóide cerebral, conforme indicado por pelo menos 1 dos seguintes:

  1. Avaliação PET da absorção do agente de imagem no cérebro

  2. Avaliação do LCR de Aβ[1-42] ou ptau/Aβ[1-42] NOTA: Para confirmar a elegibilidade, é necessário um resultado amiloide positivo em apenas 1 dos 2 procedimentos, incluindo PET ou medição do LCR.

     10- Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥55 e ≤ 85 anos, no momento do consentimento informado (CI)

     11- Índice de massa corporal (IMC) maior que 17 e menor que 35 na Triagem

     12- Se estiver recebendo um tratamento aprovado para AD, como inibidores da acetilcolinesterase (AChEIs), ou memantina, ou ambos para AD, deve estar em uma dose estável por pelo menos 12 semanas antes da linha de base. Indivíduos virgens de tratamento para AD podem ser incluídos no estudo. Salvo indicação em contrário, os indivíduos devem ter recebido doses estáveis ​​de todos os outros medicamentos concomitantes permitidos (ou seja, não relacionados à DA) por pelo menos 4 semanas antes da linha de base.

     13- Ter um parceiro de estudo identificado. O parceiro de estudo deve fornecer um IC separado por escrito. Além disso, essa pessoa deve estar disposta e ser capaz de fornecer informações de acompanhamento sobre o assunto ao longo do estudo. Essa pessoa deve, na opinião do investigador, passar tempo suficiente com o sujeito regularmente, de modo que o parceiro do estudo possa cumprir com segurança os requisitos do estudo. Um parceiro de estudo permanente não precisa estar morando na mesma residência com o sujeito. Para tal parceiro de estudo que não resida com o sujeito, o investigador deve estar convencido de que o sujeito pode entrar em contato com o parceiro de estudo prontamente durante os momentos em que o parceiro de estudo não está com o sujeito. Os parceiros do estudo precisam participar pessoalmente para visitas onde avaliação clínica de CDR (global e CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI e NPI.

     14- Fornecer CI escrito. Se um sujeito não tiver capacidade para consentir na opinião do investigador, o consentimento do sujeito deve ser obtido, se exigido de acordo com as leis, regulamentos e costumes locais, além do CI por escrito de um representante legal.

     15- Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Subestudo de biomarcador

NOTA: Os indivíduos podem consentir em uma ou ambas as avaliações de PET e CSF, mas para confirmar a elegibilidade, um resultado amiloide positivo é necessário em apenas 1 dos 2 procedimentos (PET amilóide (via leitura visual) ou avaliação do LCR). Os dados históricos de imagem e os resultados da avaliação do LCR devem ser disponibilizados ao patrocinador ou monitor médico para confirmar a positividade e elegibilidade do amiloide.

Avaliações históricas de PET e CSF serão usadas APENAS para determinar a elegibilidade. No entanto, os indivíduos que se inscreverem no subestudo de biomarcadores DEVEM participar de uma ou mais das avaliações amiloide e tau PET, vMRI e CSF de acordo com o cronograma de avaliações no protocolo do patrocinador.

Os pacientes podem usar qualquer marcador de PET amiloide para provar a elegibilidade, mas devem usar apenas o rastreador fornecido pelo patrocinador na linha de base e no final do tratamento - a menos que o mesmo rastreador tenha sido usado dentro de 12 meses a partir da linha de base e os dados possam ser fornecidos ao investigador e ao sujeito não participou de nenhum estudo ou tratamento anti-amilóide subsequente.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que estão em terapia anti-amilóide (ou seja, vacina ou anticorpo) ou que estavam recebendo vacinas anti-amilóides (i.e. aducunamab) ou vacinas anti-tau menos de 3 meses antes do rastreio.
2. Mulheres com potencial para engravidar (WCBP). NOTA: Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos 1 mês antes da administração).
3. Qualquer condição neurológica que possa estar contribuindo para o comprometimento cognitivo acima e além daquele causado pela DA do indivíduo.
4. Qualquer diagnóstico ou sintoma psiquiátrico (por exemplo, alucinações, depressão maior ou delírios) que possam interferir nos procedimentos do estudo no sujeito.
5. Pontuação da Escala de Depressão Geriátrica (GDS) maior ou igual a 8 na Triagem.
6. Contra-indicações para ressonância magnética, incluindo marca-passo/desfibrilador cardíaco, implantes de metal ferromagnético (por exemplo, em crânio e dispositivos cardíacos que não sejam aprovados como seguros para uso em scanners de ressonância magnética).
7. Evidência de outras lesões clinicamente significativas na ressonância magnética do cérebro que podem indicar um diagnóstico de demência diferente de DA.
8. Outros achados patológicos significativos na ressonância magnética do cérebro, incluindo, entre outros: mais de 4 micro-hemorragias (definidas como 10 mm ou menos no maior diâmetro); uma única macrohemorragia maior que 10mm no maior diâmetro; uma área de siderose superficial; evidência de edema vasogênico; evidência de contusão cerebral, encefalomalacia, aneurismas, malformações vasculares ou lesões infecciosas; evidência de múltiplos infartos lacunares ou acidente vascular cerebral envolvendo um grande território vascular, pequenos vasos graves ou doença da substância branca; lesões ocupantes de espaço; ou tumores cerebrais (no entanto, lesões diagnosticadas como meningiomas ou cistos aracnoides e com menos de 1 cm em seu maior diâmetro não precisam ser excludentes).
9. Pacientes com hipocalemia, hipomagnesemia ou síndrome do QT longo - QTc≥481 ms
10. Drogas concomitantes conhecidas por prolongar o intervalo QTc e história de qualquer doença cardiovascular, incluindo infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca, angina, arritmia

11. Presença de condições cardíacas, incluindo:

    1. Evento cardiovascular ou cerebrovascular (p. infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral)
    2. Insuficiência cardíaca congestiva
    3. Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, síndrome do nódulo sinusal ou outros distúrbios graves do ritmo cardíaco
    4. Qualquer história de Torsade de Pointes

12. Tratamento com qualquer um dos seguintes medicamentos no momento da triagem ou nos 30 dias anteriores e/ou uso planejado durante o estudo:

    1. O tratamento com drogas antiarrítmicas Classe IA ou III (por exemplo, quinidina)
    2. Tratamento com medicamentos que prolongam o intervalo QT (www.crediblemeds.org) - excluindo Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRSs) (por exemplo, Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina, etc...)
    3. Inibidores potentes do CYP3A4 (incluindo sumo de toranja). O uso concomitante de fortes inibidores da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) deve ser evitado. Produtos de toranja também podem aumentar as concentrações séricas de Nilotinibe (Tasigna). Caso seja necessário o tratamento com qualquer um desses agentes, a terapia com Nilotinibe BE deve ser interrompida.
    4. Anticoagulantes, incluindo Coumadin (varfarina), heparina, enoxaparina, daltiparina, xarelto, etc.
13. Erva de São João e o uso concomitante de outros indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) devem ser evitados, pois esses agentes podem reduzir a concentração de Nilotinibe.
14. Qualquer doença imunológica que não esteja adequadamente controlada ou que requeira tratamento com imunoglobulinas, anticorpos monoclonais sistêmicos (ou derivados de anticorpos monoclonais), imunossupressores sistêmicos ou plasmaférese durante o estudo.
15. Indivíduos com distúrbios hemorrágicos que não estão sob controle adequado (incluindo contagem de plaquetas < 50.000 ou razão normalizada internacional [INR] > 1,5 para indivíduos que não estão em tratamento anticoagulante, por exemplo, varfarina). Indivíduos que estão em terapia anticoagulante devem ter seu status anticoagulante otimizado e estar em uma dose estável por 4 semanas antes da triagem.
16. Tem hormônio estimulante da tireoide acima da faixa normal. Outros testes de função tireoidiana com resultados fora da faixa normal devem ser excluídos apenas se forem considerados clinicamente significativos pelo investigador. Isso se aplica a todos os indivíduos, estejam ou não tomando suplementos de tireoide.
17. Níveis séricos de vitamina B12 anormalmente baixos para o laboratório de testes (se o indivíduo estiver tomando injeções de vitamina B12, o nível deve ser igual ou superior ao limite inferior do normal [LLN] para o laboratório de testes).
18. Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
19. Quaisquer outras anormalidades clinicamente significativas no exame físico, sinais vitais, testes laboratoriais ou ECG na triagem ou na linha de base que, na opinião do investigador, exijam investigação ou tratamento adicional ou que possam interferir nos procedimentos ou na segurança do estudo.
20. Indivíduos com neoplasias malignas dentro de 3 anos de Triagem (exceto para carcinoma de células basais ou escamosas in situ da pele, ou câncer de próstata localizado em indivíduos do sexo masculino). Indivíduos que tiveram neoplasias malignas, mas que tiveram pelo menos 3 anos de remissão ininterrupta documentada antes da triagem não precisam ser excluídos.
21. Responda "sim" ao C-SSRS de ideação suicida tipo 4 ou 5, ou qualquer avaliação de comportamento suicida dentro de 6 meses antes da triagem, na triagem ou na visita de linha de base, ou foi hospitalizado ou tratado por comportamento suicida nos últimos 5 anos antes Triagem.
22. História conhecida ou suspeita de abuso ou dependência de drogas ou álcool dentro de 2 anos antes da triagem.
23. Quaisquer outras condições médicas (por exemplo, doença cardíaca, respiratória, gastrointestinal, renal) que não sejam controladas de forma estável e adequada ou que, na opinião do(s) investigador(es), possam afetar a segurança do sujeito ou interferir nas avaliações do estudo.
24. Indivíduos que estão tomando medicamentos proibidos.
25. Participação em um estudo clínico envolvendo quaisquer terapias anti-amilóides (incluindo quaisquer terapias com anticorpos monoclonais e quaisquer terapias inibidoras da enzima de clivagem da proteína precursora de amilóide [BACE] β-site), a menos que possa ser documentado que o sujeito recebeu apenas placebo.
26. Indivíduos que receberam doses em um estudo clínico envolvendo quaisquer novas entidades químicas para DA dentro de 3 meses antes da triagem, a menos que possa ser documentado que o indivíduo recebeu apenas placebo.
27. Participou de qualquer outro medicamento experimental ou estudo de dispositivo nas 8 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) do medicamento antes da randomização, a menos que possa ser documentado que o sujeito recebeu apenas placebo.
28. Cirurgia planejada que requer anestesia geral que ocorreria durante o estudo. A cirurgia planejada que requer apenas anestesia local e que pode ser realizada como caso ambulatorial sem internação no pós-operatório não precisa resultar em exclusão se, na opinião do investigador, esta operação não interferir nos procedimentos do estudo e na segurança do paciente.
29. Deficiência visual ou auditiva grave que impediria o sujeito de realizar testes psicométricos com precisão.
30. Qualquer medicamento concomitante ou medicamento excluído que possa colocar o sujeito em risco ou interferir nas avaliações do estudo

31. Critérios de exclusão específicos para o subestudo de biomarcador:

    • Contra-indicações para LP: cirurgia prévia da coluna lombossacral, doença articular degenerativa grave ou deformidade da coluna, plaquetas < 100.000, uso de Coumadin/varfarina ou história de distúrbio hemorrágico.