Evaluación de la eficacia y seguridad de nilotinib BE en sujetos con enfermedad de Alzheimer temprana (NILEAD)

Criterios de inclusión:

• 1- Diagnóstico de demencia por EA

  2- Cumplir con los criterios clínicos básicos del Instituto Nacional del Envejecimiento-Asociación de Alzheimer (NIA-AA) para la demencia debida a EA

  3- Tener una puntuación de CDR global de 0,5 a 1,0 y una puntuación de cuadro de memoria de CDR de 0,5 o más en la selección y la línea de base

  4- Tener un puntaje MMSE mayor o igual a 20 en la selección y menor o igual a 27 en la selección y al inicio

  5- Tener un PET de amiloide positivo (lectura visual) o umbral de positividad de LCR Aβ[1-42] < 660ng/ml o ptau/Aβ[1-42] >0,09 utilizando la técnica INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) (Fujirebio, Gante, Bélgica).

  6- Intervalo QTc (onda Q corregida hasta el final de la onda T) 350-480 ms, inclusive para hombres y mujeres

  7- Fluidez en inglés o español

  8- Informar un historial de disminución de la memoria subjetiva con inicio gradual y progresión lenta durante el último año antes de la selección; debe ser corroborado por un informante

  9- Biomarcador positivo para patología amiloide cerebral según lo indicado por al menos 1 de los siguientes:

  1. Evaluación PET de la captación de agentes de imágenes en el cerebro

  2. Evaluación del LCR de Aβ[1-42] o ptau/Aβ[1-42] NOTA: Para confirmar la elegibilidad, se necesita un resultado positivo de amiloide en solo 1 de los 2 procedimientos, incluida la medición de PET o LCR.

     10- Sujetos masculinos o femeninos con edad ≥55 y ≤ 85 años, en el momento del consentimiento informado (IC)

     11- Índice de masa corporal (IMC) superior a 17 y inferior a 35 en la selección

     12- Si recibe un tratamiento para la EA aprobado, como inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI) o memantina, o ambos para la EA, debe estar en una dosis estable durante al menos 12 semanas antes del inicio. Los sujetos sin tratamiento previo para la EA pueden ingresar al estudio. A menos que se indique lo contrario, los sujetos deben haber recibido dosis estables de todos los demás medicamentos concomitantes permitidos (es decir, no relacionados con la DA) durante al menos 4 semanas antes del inicio.

     13- Tener un compañero de estudio identificado. El compañero de estudio debe proporcionar IC por escrito por separado. Además, esta persona debe estar dispuesta y ser capaz de proporcionar información de seguimiento sobre el tema a lo largo del curso del estudio. Esta persona debe, en opinión del investigador, pasar suficiente tiempo con el sujeto de manera regular para que el compañero de estudio pueda cumplir con los requisitos del estudio de manera confiable. No es necesario que un compañero de estudios permanente viva en la misma residencia que el sujeto. Para tal compañero de estudio que no resida con el sujeto, el investigador debe estar seguro de que el sujeto puede comunicarse fácilmente con el compañero de estudio durante los momentos en que el compañero de estudio no está con el sujeto. Los socios del estudio deben participar en persona para las visitas en las que se realice una evaluación clínica de CDR (global y CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI y NPI.

     14- Proporcionar IC por escrito. Si, en opinión del investigador, un sujeto carece de la capacidad para dar su consentimiento, se debe obtener el consentimiento del sujeto, si así lo exigen las leyes, los reglamentos y las costumbres locales, además de obtener el IC por escrito de un representante legal.

     15- Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Subestudio de biomarcadores

NOTA: Los sujetos pueden dar su consentimiento para una o ambas evaluaciones de PET y LCR, pero para confirmar la elegibilidad, se necesita un resultado positivo de amiloide en solo 1 de los 2 procedimientos (PET de amiloide (mediante lectura visual) o evaluación de LCR). Los datos históricos de imágenes y los resultados de la evaluación del LCR deben estar disponibles para el patrocinador o el monitor médico para confirmar la positividad y la elegibilidad de amiloide.

Las evaluaciones históricas de PET y CSF SÓLO se utilizarán para determinar la elegibilidad. Sin embargo, los sujetos que se inscriban en el subestudio de biomarcadores DEBEN participar en una o más de las evaluaciones de amiloide y tau PET, vMRI y LCR de acuerdo con el Programa de evaluaciones en el protocolo del patrocinador.

Los pacientes pueden usar cualquier trazador PET de amiloide para demostrar la elegibilidad, pero deben usar solo el trazador proporcionado por el patrocinador al inicio y al final del tratamiento, a menos que se haya usado el mismo trazador dentro de los 12 meses desde el inicio y los datos se puedan proporcionar al investigador y al sujeto. no ha participado en ningún estudio o tratamiento antiamiloide posterior.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que están en terapia anti-amiloide (es decir, vacuna o anticuerpo) o que estaban recibiendo vacunas antiamiloides (es decir, aducunamab) o vacunas anti-tau menos de 3 meses antes de la Selección.
2. Mujeres en edad fértil (WCBP). NOTA: Todas las mujeres se considerarán en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ovariectomía bilateral, todas con cirugía al menos 1 mes antes de la dosificación).
3. Cualquier condición neurológica que pueda estar contribuyendo al deterioro cognitivo más allá del causado por la EA del sujeto.
4. Cualquier diagnóstico o síntoma psiquiátrico (p. ej., alucinaciones, depresión mayor o delirios) que podría interferir con los procedimientos de estudio en el sujeto.
5. Puntuación en la escala de depresión geriátrica (GDS) mayor o igual a 8 en la selección.
6. Contraindicaciones para la resonancia magnética, incluidos marcapasos/desfibriladores cardíacos, implantes de metal ferromagnético (p. ej., en el cráneo y dispositivos cardíacos distintos de los aprobados como seguros para su uso en escáneres de resonancia magnética).
7. Evidencia de otras lesiones clínicamente significativas en la resonancia magnética del cerebro que podrían indicar un diagnóstico de demencia diferente a la EA.
8. Otros hallazgos patológicos significativos en la resonancia magnética del cerebro, incluidos, entre otros: más de 4 microhemorragias (definidas como 10 mm o menos en el diámetro mayor); una macrohemorragia única mayor de 10 mm en el diámetro mayor; un área de siderosis superficial; evidencia de edema vasogénico; evidencia de contusión cerebral, encefalomalacia, aneurismas, malformaciones vasculares o lesiones infecciosas; evidencia de múltiples infartos lacunares o accidentes cerebrovasculares que involucren un territorio vascular importante, vaso pequeño grave o enfermedad de la sustancia blanca; lesiones ocupantes de espacio; o tumores cerebrales (sin embargo, las lesiones diagnosticadas como meningiomas o quistes aracnoideos y menores de 1 cm en su diámetro mayor no tienen por qué ser excluyentes).
9. Pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome de QT largo- QTc≥481 ms
10. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QTc y antecedentes de cualquier enfermedad cardiovascular, incluidos infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca, angina, arritmia

11. Presencia de condiciones cardíacas que incluyen:

    1. Evento cardiovascular o cerebrovascular (p. infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular)
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva
    3. Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo u otras alteraciones graves del ritmo cardíaco
    4. Cualquier historia de Torsade de Pointes

12. Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos en el momento de la Selección o en los 30 días anteriores, y/o uso planificado durante el transcurso del ensayo:

    1. Tratamiento con fármacos antiarrítmicos de clase IA o III (p. quinidina)
    2. Tratamiento con fármacos que prolongan el intervalo QT (www.crediblemeds.org)- excluyendo los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (p. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina, etc...)
    3. Inhibidores fuertes de CYP3A4 (incluido el jugo de toronja). Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). Los productos de toronja también pueden aumentar las concentraciones séricas de Nilotinib (Tasigna). Si se requiere tratamiento con cualquiera de estos agentes, se debe interrumpir la terapia con Nilotinib BE.
    4. Anticoagulantes, incluidos Coumadin (warfarina), heparina, enoxaparina, daltiparina, xarelto, etc.
13. Debe evitarse la hierba de San Juan y el uso concomitante de otros inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital), ya que estos agentes pueden reducir la concentración de nilotinib.
14. Cualquier enfermedad inmunológica que no esté adecuadamente controlada o que requiera tratamiento con inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales sistémicos (o derivados de anticuerpos monoclonales), inmunosupresores sistémicos o plasmaféresis durante el estudio.
15. Sujetos con un trastorno hemorrágico que no está bajo un control adecuado (incluido un recuento de plaquetas <50 000 o un índice internacional normalizado [INR] >1,5 para sujetos que no reciben tratamiento anticoagulante, por ejemplo, warfarina). Los sujetos que reciben terapia anticoagulante deben optimizar su estado anticoagulante y recibir una dosis estable durante 4 semanas antes de la selección.
16. Tiene la hormona estimulante de la tiroides por encima del rango normal. Otras pruebas de función tiroidea con resultados fuera del rango normal solo deben ser excluyentes si el investigador las considera clínicamente significativas. Esto se aplica a todos los sujetos, estén o no tomando suplementos para la tiroides.
17. Niveles anormalmente bajos de vitamina B12 en suero para el laboratorio de pruebas (si el sujeto recibe inyecciones de vitamina B12, el nivel debe ser igual o superior al límite inferior normal [LLN] para el laboratorio de pruebas).
18. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Cualquier otra anomalía clínicamente significativa en el examen físico, los signos vitales, las pruebas de laboratorio o el ECG en la selección o en el inicio que, en opinión del investigador, requiera más investigación o tratamiento o que pueda interferir con los procedimientos o la seguridad del estudio.
20. Sujetos con neoplasias malignas dentro de los 3 años anteriores a la selección (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas in situ de la piel, o cáncer de próstata localizado en sujetos masculinos). No es necesario excluir a los sujetos que tenían neoplasias malignas pero que habían tenido al menos 3 años de remisión ininterrumpida documentada antes de la selección.
21. Responda "sí" a C-SSRS ideación suicida tipo 4 o 5, o cualquier evaluación de conducta suicida dentro de los 6 meses anteriores a la selección, en la selección o en la visita inicial, o ha sido hospitalizado o tratado por conducta suicida en los últimos 5 años antes Poner en pantalla.
22. Antecedentes conocidos o sospechados de abuso o dependencia de drogas o alcohol en los 2 años anteriores a la selección.
23. Cualquier otra afección médica (p. ej., enfermedad cardíaca, respiratoria, gastrointestinal, renal) que no esté controlada de manera estable y adecuada o que, en opinión de los investigadores, podría afectar la seguridad del sujeto o interferir con las evaluaciones del estudio.
24. Sujetos que estén tomando medicamentos prohibidos.
25. Participación en un estudio clínico que involucre cualquier terapia antiamiloide (incluidas las terapias con anticuerpos monoclonales y cualquier terapia con inhibidores de la enzima que escinde la proteína precursora del amiloide [BACE] del sitio β), a menos que se pueda documentar que el sujeto solo recibió placebo.
26. Sujetos que recibieron dosis en un estudio clínico que involucró nuevas entidades químicas para la EA dentro de los 3 meses anteriores a la selección, a menos que se pueda documentar que el sujeto solo recibió placebo.
27. Participó en cualquier otro estudio de dispositivo o medicamento en investigación en las 8 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) del medicamento antes de la aleatorización, a menos que se pueda documentar que el sujeto solo recibió placebo.
28. Cirugía planificada que requiere anestesia general que se llevaría a cabo durante el estudio. La cirugía planificada que requiere solo anestesia local y que se puede realizar como un caso de día sin hospitalización después de la operación no tiene por qué dar lugar a la exclusión si, en opinión del investigador, esta operación no interfiere con los procedimientos del estudio y la seguridad de los sujetos.
29. Deficiencia visual o auditiva severa que impida al sujeto realizar pruebas psicométricas con precisión.
30. Cualquier medicación concomitante o medicación excluida que pueda poner en riesgo al sujeto o interferir con las evaluaciones del estudio

31. Criterios de exclusión específicos para el subestudio de biomarcadores:

    • Contraindicaciones para la PL: cirugía previa de la columna lumbosacra, enfermedad articular degenerativa grave o deformidad de la columna, plaquetas < 100 000, uso de Coumadin/warfarina o antecedentes de un trastorno hemorrágico.