Ocena skuteczności i bezpieczeństwa nilotynibu BE u pacjentów z wczesną chorobą Alzheimera (NILEAD)

Kryteria przyjęcia:

• 1- Rozpoznanie otępienia spowodowanego AD

  2- Spełnij podstawowe kryteria kliniczne demencji spowodowanej AD

  3- Mieć ogólny wynik CDR od 0,5 do 1,0 i wynik CDR Memory Box 0,5 lub wyższy podczas badania przesiewowego i linii bazowej

  4- Mieć wynik MMSE większy lub równy 20 podczas badania przesiewowego i mniejszy lub równy 27 podczas badania przesiewowego i linii bazowej

  5- Mieć dodatni wynik PET amyloidu (odczyt wzrokowy) lub próg dodatni Aβ[1-42] płynu mózgowo-rdzeniowego < 660 ng/ml lub ptau/Aβ[1-42] > 0,09 przy użyciu techniki INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) (Fujirebio, Gandawa, Belgia).

  6- QTc (skorygowany załamek Q do końca załamka T) odstęp 350-480 ms, włącznie dla kobiet i mężczyzn

  7- Biegła znajomość języka angielskiego lub hiszpańskiego

  8- Zgłoś historię subiektywnego spadku pamięci ze stopniowym początkiem i powolnym postępem w ciągu ostatniego 1 roku przed badaniem przesiewowym; musi być potwierdzony przez informatora

  9- Dodatni biomarker patologii amyloidu mózgu, na co wskazuje co najmniej 1 z następujących kryteriów:

  1. Ocena PET wychwytu środka obrazującego do mózgu

  2. Ocena Aβ[1-42] w płynie mózgowo-rdzeniowym lub ptau/Aβ[1-42] UWAGA: Aby potwierdzić kwalifikację, pozytywny wynik amyloidu jest wymagany tylko w 1 z 2 procedur, w tym w badaniu PET lub w płynie mózgowo-rdzeniowym.

     10- Osoby płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥55 i ≤ 85 lat, w momencie wyrażenia świadomej zgody (IC)

     11- Wskaźnik masy ciała (BMI) większy niż 17 i mniejszy niż 35 podczas badania przesiewowego

     12- W przypadku przyjmowania zatwierdzonego leczenia AZS, takiego jak inhibitory acetylocholinoesterazy (AChEI) lub memantyna, lub oba na AZS, należy przyjmować stabilną dawkę przez co najmniej 12 tygodni przed punktem wyjściowym. Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu AD, mogą zostać włączeni do badania. O ile nie określono inaczej, pacjenci muszą przyjmować stałe dawki wszystkich innych (tj. niezwiązanych z AZS) dozwolonych leków towarzyszących przez co najmniej 4 tygodnie przed punktem wyjściowym.

     13- Miej zidentyfikowanego partnera do nauki. Partner badania musi dostarczyć oddzielną pisemną IC. Ponadto osoba ta musi być chętna i zdolna do dostarczania dalszych informacji na ten temat w trakcie badania. Osoba ta musi, zdaniem badacza, regularnie spędzać wystarczająco dużo czasu z pacjentem, aby partner badania mógł rzetelnie spełnić wymagania dotyczące badania. Stały partner w nauce nie musi mieszkać w tym samym miejscu zamieszkania z pacjentem. W przypadku takiego partnera badania, który nie mieszka z osobą badaną, badacz musi mieć pewność, że osoba badana może łatwo kontaktować się z partnerem badania w czasie, gdy partnera badania nie ma z osobą badaną. Partnerzy badania muszą osobiście uczestniczyć w wizytach, podczas których ocenia się klinicznie CDR (globalny i CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI i NPI.

     14- Dostarcz pisemne IC. Jeśli w opinii badacza osoba badana nie jest zdolna do wyrażenia zgody, należy uzyskać zgodę osoby badanej, jeśli jest to wymagane zgodnie z lokalnymi przepisami, regulacjami i zwyczajami, a także należy uzyskać pisemną zgodę przedstawiciela prawnego.

     15- Chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

Badanie podrzędne dotyczące biomarkerów

UWAGA: Pacjenci mogą wyrazić zgodę na jedną lub obie oceny PET i płynu mózgowo-rdzeniowego, ale aby potwierdzić kwalifikowalność, pozytywny wynik amyloidu jest wymagany tylko w 1 z 2 procedur (PET amyloidu (poprzez odczyt wizualny) lub ocena płynu mózgowo-rdzeniowego). Historyczne dane obrazowe i wyniki oceny płynu mózgowo-rdzeniowego muszą zostać udostępnione sponsorowi lub monitorowi medycznemu w celu potwierdzenia obecności amyloidu i kwalifikowalności.

Historyczne oceny PET i płynu mózgowo-rdzeniowego będą wykorzystywane WYŁĄCZNIE do określenia kwalifikowalności. Jednak osoby, które zostaną włączone do badania podrzędnego dotyczącego biomarkerów, MUSZĄ uczestniczyć w jednej lub kilku ocenach PET amyloidu i tau, vMRI i płynu mózgowo-rdzeniowego zgodnie z Harmonogramem ocen w protokole sponsora.

Pacjenci mogą użyć dowolnego znacznika PET amyloidu, aby udowodnić, że kwalifikują się do badania, ale muszą używać wyłącznie znacznika dostarczonego przez sponsora na początku leczenia i na końcu leczenia – chyba że ten sam znacznik został użyty w ciągu 12 miesięcy od punktu początkowego, a dane mogą zostać dostarczone badaczowi i pacjentowi nie brał udziału w żadnym późniejszym badaniu ani leczeniu antyamyloidowym.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci poddawani terapii przeciwamyloidowej (tj. szczepionką lub przeciwciałem) lub które otrzymywały szczepionki przeciwamyloidowe (tj. aducunamab) lub szczepionki anty-tau mniej niż 3 miesiące przed badaniem przesiewowym.
2. Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP). UWAGA: Wszystkie kobiety zostaną uznane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są po menopauzie lub zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, całkowita histerektomia lub obustronne wycięcie jajników, wszystkie z zabiegiem chirurgicznym co najmniej 1 miesiąc przed dawkowaniem).
3. Dowolny stan neurologiczny, który może przyczyniać się do upośledzenia funkcji poznawczych wykraczającego poza ten spowodowany chorobą Alzheimera podmiotu.
4. Wszelkie diagnozy lub objawy psychiatryczne (np. halucynacje, duża depresja lub urojenia), które mogą zakłócać procedury badawcze u pacjenta.
5. Wynik w Geriatrycznej Skali Depresji (GDS) większy lub równy 8 podczas badania przesiewowego.
6. Przeciwwskazania do badania MRI, w tym rozrusznik serca/defibrylator, metalowe implanty ferromagnetyczne (np. w czaszce i urządzeniach kardiologicznych innych niż zatwierdzone jako bezpieczne do użytku w skanerach MRI).
7. Dowody na inne klinicznie istotne zmiany w MRI mózgu, które mogą wskazywać na diagnozę otępienia inną niż AD.
8. Inne istotne zmiany patologiczne w MRI mózgu, w tym między innymi: więcej niż 4 mikrokrwotoki (zdefiniowane jako 10 mm lub mniej przy największej średnicy); pojedynczy makrokrwotok większy niż 10 mm przy największej średnicy; obszar powierzchownej siderozy; dowody obrzęku naczyniopochodnego; dowody na stłuczenie mózgu, rozmiękanie mózgu, tętniaki, malformacje naczyniowe lub zmiany zakaźne; dowody licznych zawałów lakunarnych lub udaru obejmujących główny obszar naczyniowy, ciężkie małe naczynie lub chorobę istoty białej; zmiany zajmujące przestrzeń; lub guzy mózgu (jednakże zmiany rozpoznane jako oponiaki lub torbiele pajęczynówki i mniejsze niż 1 cm w największej średnicy nie muszą wykluczać).
9. Pacjenci z hipokaliemią, hipomagnezemią lub zespołem długiego odstępu QT – QTc≥481 ms
10. Jednoczesne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc oraz choroby sercowo-naczyniowe w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca

11. Obecność chorób serca, w tym:

    1. Zdarzenie sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub udar)
    2. Zastoinowa niewydolność serca
    3. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, zespół chorego węzła zatokowego lub inne poważne zaburzenia rytmu serca
    4. Jakakolwiek historia Torsade de Pointes

12. Leczenie którymkolwiek z poniższych leków w czasie badania przesiewowego lub w ciągu ostatnich 30 dni i/lub planowane stosowanie w trakcie badania:

    1. Leczenie lekami przeciwarytmicznymi klasy IA lub III (np. chinidyna)
    2. Leczenie lekami wydłużającymi odstęp QT (www.crediblemeds.org)- z wyłączeniem selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (np. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralina itp.)
    3. Silne inhibitory CYP3A4 (w tym sok grejpfrutowy). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, atazanawiru, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, worykonazolu). Produkty grejpfrutowe mogą również zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy (Tasigna). Jeśli konieczne jest leczenie którymkolwiek z tych leków, należy przerwać leczenie produktem Nilotynib BE.
    4. Leki przeciwzakrzepowe, w tym kumadyna (warfaryna), heparyna, enoksaparyna, daltiparyna, xarelto itp.
13. Należy unikać stosowania ziela dziurawca i jednoczesnego stosowania innych silnych induktorów CYP3A4 (np. deksametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu), ponieważ leki te mogą zmniejszać stężenie nilotynibu.
14. Każda choroba immunologiczna, która nie jest odpowiednio kontrolowana lub która wymaga leczenia immunoglobulinami, ogólnoustrojowymi przeciwciałami monoklonalnymi (lub pochodnymi przeciwciał monoklonalnych), ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi lub plazmaferezą podczas badania.
15. Osoby z zaburzeniami krzepnięcia krwi, które nie są odpowiednio kontrolowane (w tym liczba płytek krwi <50 000 lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] >1,5 u pacjentów, którzy nie przyjmują leków przeciwzakrzepowych, np. warfaryny). Pacjenci, którzy są w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego, powinni mieć zoptymalizowany status antykoagulacyjny i otrzymywać stabilną dawkę przez 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
16. Mieć hormon stymulujący tarczycę powyżej normalnego zakresu. Inne badania czynności tarczycy z wynikami poza prawidłowym zakresem powinny być wykluczające tylko wtedy, gdy badacz uzna je za istotne klinicznie. Dotyczy to wszystkich osób, niezależnie od tego, czy przyjmują suplementy tarczycy.
17. Nienormalnie niski poziom witaminy B12 w surowicy dla laboratorium badawczego (jeśli pacjent przyjmuje zastrzyki witaminy B12, poziom powinien być równy lub wyższy od dolnej granicy normy [DGN] dla laboratorium badawczego).
18. Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
19. Wszelkie inne istotne klinicznie nieprawidłowości w badaniu fizykalnym, parametrach życiowych, badaniach laboratoryjnych lub EKG podczas badania przesiewowego lub linii bazowej, które w opinii badacza wymagają dalszych badań lub leczenia lub które mogą zakłócać procedury badania lub bezpieczeństwo.
20. Pacjenci z nowotworami złośliwymi w ciągu 3 lat od badania przesiewowego (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego in situ skóry lub zlokalizowanego raka gruczołu krokowego u mężczyzn). Pacjenci, którzy mieli nowotwory złośliwe, ale którzy mieli udokumentowaną nieprzerwaną remisję przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym, nie muszą być wykluczani.
21. Odpowiedz „tak” na myśli samobójcze typu 4 lub 5 C-SSRS lub jakąkolwiek ocenę zachowań samobójczych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, podczas badania przesiewowego lub wizyty podstawowej lub byłeś hospitalizowany lub leczony z powodu zachowań samobójczych w ciągu ostatnich 5 lat przed Ekranizacja.
22. Znana lub podejrzewana historia nadużywania lub uzależnienia od narkotyków lub alkoholu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.
23. Wszelkie inne schorzenia (np. choroby serca, układu oddechowego, przewodu pokarmowego, nerek), które nie są stabilnie i odpowiednio kontrolowane lub które w opinii badacza (badaczy) mogłyby wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika lub zakłócić ocenę badania.
24. Osoby biorące zabronione leki.
25. Udział w badaniu klinicznym obejmującym jakiekolwiek terapie antyamyloidowe (w tym wszelkie terapie przeciwciałami monoklonalnymi i wszelkie terapie inhibitorami enzymu rozszczepiającego białko prekursora amyloidu w miejscu β [BACE]), chyba że można udokumentować, że uczestnik otrzymał jedynie placebo.
26. Osoby, którym podawano dawki w badaniu klinicznym obejmującym jakiekolwiek nowe związki chemiczne w AD w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, chyba że można udokumentować, że pacjent otrzymał tylko placebo.
27. Uczestniczył w jakimkolwiek innym badanym leku lub badaniu urządzenia w ciągu 8 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) leku przed randomizacją, chyba że można udokumentować, że pacjent otrzymał tylko placebo.
28. Planowana operacja wymagająca znieczulenia ogólnego, która miałaby miejsce podczas badania. Planowana operacja, która wymaga jedynie znieczulenia miejscowego i którą można przeprowadzić w trybie jednodniowym bez pobytu pacjenta w szpitalu po operacji, nie musi skutkować wykluczeniem, jeśli w opinii badacza operacja ta nie koliduje z procedurami badania i bezpieczeństwem uczestników.
29. Poważne upośledzenie wzroku lub słuchu, które uniemożliwiałoby pacjentowi dokładne wykonanie testów psychometrycznych.
30. Wykluczono wszelkie leki towarzyszące lub leki, które mogłyby narazić uczestnika na ryzyko lub zakłócić ocenę badania

31. Kryteria wykluczenia specyficzne dla badania podrzędnego dotyczącego biomarkerów:

    • Przeciwwskazania do LP: przebyta operacja kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego, ciężka choroba zwyrodnieniowa stawów lub deformacja kręgosłupa, liczba płytek krwi < 100 000, stosowanie kumadyny/warfaryny lub skaza krwotoczna w wywiadzie.