Nilotinib BE:n tehon ja turvallisuuden arviointi potilailla, joilla on varhainen Alzheimerin tauti (NILEAD)

Sisällyttämiskriteerit:

• 1 - AD:n aiheuttaman dementian diagnoosi

  2. Täytä National Institute of Aging-Alzheimer's Associationin (NIA-AA) kliiniset ydinkriteerit AD:n aiheuttaman dementian osalta

  3- Maailmanlaajuinen CDR-pistemäärä on 0,5–1,0 ja CDR-muistilaatikon pistemäärä 0,5 tai suurempi seulonnassa ja lähtötilanteessa

  4- MMSE-pistemäärä on suurempi tai yhtä suuri kuin 20 seulonnassa ja pienempi tai yhtä suuri kuin 27 seulonnassa ja lähtötilanteessa

  5- Sinulla on positiivinen amyloidi-PET (visuaalinen lukema) tai CSF:n Aβ[1-42] positiivisuuskynnys < 660 ng/ml tai ptau/Aβ[1-42] >0,09 käyttämällä INNOTEST Enzyme-Linked ImmunoAssay (ELISA) -tekniikkaa (Fujirebio, Gent, Belgia).

  6- QTc (korjattu Q-aalto T-aallon loppuun) 350-480 ms, mukaan lukien sekä miehet että naiset

  7- Englannin tai espanjan taito

  8- Raportoi subjektiivisen muistin heikkenemisen historia, joka alkaa vähitellen ja etenee hitaasti viimeisen vuoden aikana ennen seulontaa; tiedottajan on vahvistettava

  9- Positiivinen biomarkkeri aivojen amyloidipatologialle, jonka osoittaa vähintään yksi seuraavista:

  1. PET-arviointi kuvantamisaineen imeytymisestä aivoihin

  2. Aβ[1-42]:n tai ptau/Aβ[1-42]:n CSF-arviointi HUOMAUTUS: Soveltuvuuden varmistamiseksi tarvitaan positiivinen amyloiditulos vain yhdessä kahdesta menettelystä, mukaan lukien PET- tai CSF-mittaus.

     10- Mies- tai naishenkilöt, jotka ovat ≥55 ja ≤ 85-vuotiaita tietoisen suostumuksen ajankohtana (IC)

     11- Painoindeksi (BMI) on yli 17 ja alle 35 seulonnassa

     12- Jos saat hyväksyttyä AD-hoitoa, kuten asetyylikoliiniesteraasin estäjiä (AChEI) tai memantiinia tai molempia AD:n hoitoon, on oltava vakaalla annoksella vähintään 12 viikkoa ennen lähtötilannetta. Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan AD-potilaita, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa. Ellei toisin mainita, koehenkilöiden on täytynyt käyttää vakaita annoksia kaikkia muita (ts. ei-AD:hen liittyviä) sallittuja samanaikaisia ​​lääkkeitä vähintään 4 viikon ajan ennen lähtötasoa.

     13- Sinulla on tunnistettu tutkimuskumppani. Opintokumppanin tulee toimittaa erillinen kirjallinen IC. Lisäksi tämän henkilön tulee olla halukas ja kyettävä antamaan aiheeseen liittyvää seurantatietoa koko tutkimuksen ajan. Tämän henkilön tulee tutkijan näkemyksen mukaan viettää tutkittavan kanssa säännöllisesti riittävästi aikaa, jotta tutkimuskumppani voi luotettavasti täyttää opiskeluvaatimukset. Vakituisen opiskelukumppanin ei tarvitse asua samassa asunnossa tutkittavan kanssa. Sellaisen opiskelukumppanin osalta, joka ei asu tutkittavan kanssa, tutkijan tulee olla vakuuttunut siitä, että tutkittava voi helposti ottaa yhteyttä tutkimuskumppaniin silloin, kun tutkimuskumppani ei ole tutkittavan kanssa. Tutkimuskumppanien tulee osallistua henkilökohtaisesti vierailuille, joissa kliininen CDR (globaali ja CDR-SB), ADAS-Cog, ADCS-ADL-MCI ja NPI arvioidaan.

     14- Anna kirjallinen IC. Jos tutkittavalla ei ole tutkijan mielestä suostumuskykyä, hänen on hankittava suostumus paikallisten lakien, määräysten ja tapojen mukaisesti sekä laillisen edustajan kirjallinen lupa.

     15- Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

Biomarker-alatutkimus

HUOMAA: Koehenkilöt voivat suostua jompaankumpaan tai molempiin PET- ja CSF-arviointiin, mutta kelpoisuuden vahvistamiseksi tarvitaan positiivinen amyloiditulos vain yhdessä kahdesta menettelystä (amyloidi-PET (visuaalisella lukemalla) tai CSF-arviointi). Aiemmat kuvantamistiedot ja CSF-arvioinnin tulokset on asetettava toimeksiantajan tai lääketieteellisen monitorin saataville amyloidipositiivisuuden ja kelpoisuuden varmistamiseksi.

Historiallisia PET- ja CSF-arviointeja käytetään VAIN kelpoisuuden määrittämiseen. Kuitenkin koehenkilöiden, jotka ilmoittautuvat biomarkkerialatutkimukseen, TÄYTYY osallistua yhteen tai useampaan amyloidin ja taun PET-, vMRI- ja CSF-arviointiin sponsoriprotokollan Assessments Schedule -arvioinnin mukaisesti.

Potilaat voivat käyttää mitä tahansa amyloidi-PET-merkkiainetta kelpoisuuden todistamiseen, mutta heidän tulee käyttää vain sponsorin toimittamaa merkkiainetta lähtötilanteessa ja hoidon lopussa – paitsi jos samaa merkkiainetta on käytetty 12 kuukauden kuluessa lähtötilanteesta ja tiedot voidaan toimittaa tutkijalle ja koehenkilölle. ei ole osallistunut mihinkään myöhempään anti-amyloiditutkimukseen tai -hoitoon.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka saavat anti-amyloidihoitoa (esim. rokote tai vasta-aine) tai jotka saivat anti-amyloidirokotteita (esim. aducunamab) tai anti-tau-rokotteet alle 3 kuukautta ennen seulontaa.
2. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WCBP). HUOMAA: Kaikkia naisia ​​pidetään hedelmällisessä iässä, elleivät he ole postmenopausaalisilla tai steriloituja kirurgisesti (eli molemminpuolinen munanjohdinligaatio, täydellinen kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus, kaikki leikattu vähintään 1 kuukausi ennen annostelua).
3. Mikä tahansa neurologinen sairaus, joka voi edistää kognitiivista heikkenemistä enemmän kuin kohteen AD:n aiheuttama.
4. Mikä tahansa psykiatrinen diagnoosi tai oireet (esim. hallusinaatiot, vakava masennus tai harhaluulot), jotka voivat häiritä tutkimuksen menetelmiä.
5. Geriatric Depression Scale (GDS) -pistemäärä on suurempi tai yhtä suuri kuin 8 seulonnassa.
6. MRI-skannauksen vasta-aiheet, mukaan lukien sydämentahdistin/defibrillaattori, ferromagneettiset metalli-istutteet (esim. kallo- ja sydänlaitteissa, jotka eivät ole hyväksyttyjä MRI-skannereissa käytettäväksi turvallisiksi).
7. Todisteet muista kliinisesti merkittävistä leesioista aivojen magneettikuvauksessa, jotka voisivat viitata muuhun dementiadiagnoosiin kuin AD.
8. Muut merkittävät patologiset löydökset aivojen MRI:ssä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: yli 4 mikroverenvuotoa (määritelty 10 mm tai vähemmän suurimmalla halkaisijalla); yksittäinen makroverenvuoto, joka on suurempi kuin 10 mm suurimmalla halkaisijalla; pintapuolisen sideroosin alue; todisteet vasogeenisesta turvotuksesta; todisteita aivoruhjeesta, enkefalomalaciasta, aneurysmoista, verisuonten epämuodostumista tai infektiovaurioista; todisteet useista lakunaarisista infarkteista tai aivohalvauksista, joihin liittyy suuri vaskulaarinen alue, vaikea pieni suonen tai valkoisen aineen sairaus; tilaa vievät vauriot; tai aivokasvaimet (meningioomiksi tai araknoidisoluiksi diagnosoitujen leesioiden, joiden halkaisija on alle 1 cm, ei kuitenkaan tarvitse olla poissulkevia).
9. Potilaat, joilla on hypokalemia, hypomagnesemia tai pitkä QT-oireyhtymä - QTc≥481 ms
10. Samanaikaiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa ja mitä tahansa sydän- ja verisuonitautia, mukaan lukien sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta, angina pectoris, rytmihäiriö

11. Sydänsairauksien esiintyminen, mukaan lukien:

    1. Kardiovaskulaarinen tai aivoverisuonitapahtuma (esim. sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris tai aivohalvaus)
    2. Sydämen vajaatoiminta
    3. Toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, sinus-oireyhtymä tai muut vakavat sydämen rytmihäiriöt
    4. Mikä tahansa Torsade de Pointesin historia

12. Hoito jollakin seuraavista lääkkeistä seulonnan aikana tai sitä edeltäneiden 30 päivän aikana ja/tai suunniteltu käyttö kokeen aikana:

    1. Hoito luokan IA tai III rytmihäiriölääkkeillä (esim. kinidiini)
    2. Hoito QT-aikaa pidentävillä lääkkeillä (www.crediblemeds.org) - pois lukien selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI:t) (esim. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertraline jne...)
    3. Vahvat CYP3A4:n estäjät (mukaan lukien greippimehu). Vahvojen CYP3A4-estäjien (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, vorikonatsoli) samanaikaista käyttöä on vältettävä. Greippituotteet voivat myös lisätä nilotinibin (Tasigna) pitoisuutta seerumissa. Jos hoito jollakin näistä aineista on tarpeen, Nilotinib BE -hoito tulee keskeyttää.
    4. Antikoagulantit, mukaan lukien Coumadin (varfariini), hepariini, enoksapariini, daltipariini, ksarelto jne.
13. Mäkikuismaa ja muiden vahvojen CYP3A4-induktorien (esim. deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampiini, rifabutiini, rifapentiini, fenobarbitaali) samanaikaista käyttöä on vältettävä, koska nämä aineet voivat alentaa nilotinibin pitoisuutta.
14. Mikä tahansa immunologinen sairaus, jota ei saada riittävästi hallintaan tai joka vaatii hoitoa immunoglobuliineilla, systeemisillä monoklonaalisilla vasta-aineilla (tai monoklonaalisten vasta-aineiden johdannaisilla), systeemisillä immunosuppressiivisilla aineilla tai plasmafereesillä tutkimuksen aikana.
15. Potilaat, joilla on verenvuotohäiriö, joka ei ole riittävän hallinnassa (mukaan lukien verihiutaleiden määrä < 50 000 tai kansainvälinen normalisoitu suhde [INR] > 1,5 henkilöillä, jotka eivät saa antikoagulanttihoitoa, esim. varfariinia). Antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden antikoagulanttitilanteen tulee olla optimoitu ja heidän tulee olla vakaalla annoksella 4 viikon ajan ennen seulontaa.
16. Kilpirauhasta stimuloiva hormoni on normaalin alueen yläpuolella. Muiden kilpirauhasen toimintaa koskevien testien, joiden tulokset ovat normaalin alueen ulkopuolella, tulisi olla poissulkevia vain, jos tutkija pitää niitä kliinisesti merkittävinä. Tämä koskee kaikkia koehenkilöitä riippumatta siitä, käyttävätkö he kilpirauhasen lisäravinteita vai eivät.
17. Epänormaalin alhaiset seerumin B12-vitamiinitasot testauslaboratoriossa (jos koehenkilö ottaa B12-vitamiiniruiskeita, tason tulee olla testilaboratorion normaalin alarajan [LLN] yläpuolella tai sen yläpuolella).
18. Tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) positiivinen.
19. Kaikki muut kliinisesti merkittävät poikkeavuudet fyysisessä tutkimuksessa, elintoiminnoissa, laboratoriokokeissa tai EKG:ssä seulonnassa tai lähtötilanteessa, jotka tutkijan mielestä vaativat lisätutkimuksia tai hoitoa tai jotka voivat häiritä tutkimusmenetelmiä tai turvallisuutta.
20. Potilaat, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden sisällä seulonnasta (paitsi ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä in situ tai paikallinen eturauhassyöpä miehillä). Koehenkilöitä, joilla oli pahanlaatuisia kasvaimia, mutta joilla on ollut vähintään 3 vuoden dokumentoitu keskeytymätön remissio ennen seulontaa, ei tarvitse sulkea pois.
21. Vastaa "kyllä" C-SSRS:n tyypin 4 tai 5 itsemurha-ajatuksiin tai mihin tahansa itsemurhakäyttäytymisen arviointiin 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa, seulonnan yhteydessä tai peruskäynnillä, tai hän on ollut sairaalassa tai hoidettu itsemurhakäyttäytymisen vuoksi viimeisten 5 vuoden aikana Seulonta.
22. Tunnettu tai epäilty huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus 2 vuoden sisällä ennen seulontaa.
23. Mikä tahansa muu lääketieteellinen sairaus (esim. sydän-, hengitys-, maha-suoli-, munuaissairaus), joita ei saada stabiilisti ja riittävästi hallinnassa tai jotka tutkijan (tutkijien) mielestä voivat vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tai häiritä tutkimuksen arviointeja.
24. Koehenkilöt, jotka käyttävät kiellettyjä lääkkeitä.
25. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, joka sisältää mitä tahansa anti-amyloidihoitoa (mukaan lukien kaikki monoklonaaliset vasta-ainehoidot ja kaikki β-kohdan amyloidiprekursoriproteiinia pilkkovan entsyymin [BACE]-inhibiittorihoidot), ellei voida dokumentoida, että tutkittava sai vain lumelääkettä.
26. Koehenkilöt, joille annosteltiin kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui uusia kemiallisia yhdisteitä AD:lle, kolmen kuukauden aikana ennen seulontaa, ellei voida dokumentoida, että koehenkilö sai vain lumelääkettä.
27. Osallistunut mihin tahansa muuhun lääketutkimukseen tai laitetutkimukseen lääkkeen 8 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana ennen satunnaistamista, ellei voida dokumentoida, että tutkittava sai vain lumelääkettä.
28. Suunniteltu yleispuudutusta vaativa leikkaus, joka tapahtuisi tutkimuksen aikana. Suunniteltu leikkaus, joka vaatii vain paikallispuudutusta ja joka voidaan tehdä päivähoitona ilman potilashoitoa leikkauksen jälkeen, ei tarvitse johtaa poissulkemiseen, jos tämä leikkaus ei tutkijan näkemyksen mukaan häiritse opiskelutoimenpiteitä ja koehenkilön turvallisuutta.
29. Vaikea näkö- tai kuulovaurio, joka estäisi tutkittavaa suorittamasta psykometrisiä testejä tarkasti.
30. Kaikki samanaikainen lääkitys tai lääkitys poissuljettu, joka voisi vaarantaa kohteen tai häiritä tutkimusten arviointia

31. Biomarkkeri-alatutkimuksen poissulkemiskriteerit:

    • LP:n vasta-aiheet: aiempi lumbosakraalisen selkärangan leikkaus, vaikea rappeuttava nivelsairaus tai selkärangan epämuodostuma, verihiutaleet < 100 000, Coumadin/warfariinin käyttö tai verenvuotohäiriö.