Bezpečnost a účinnost bakteriofágového preparátu, ShigActive™, v lidském experimentálním modelu shigelózy

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 50 let.
2. Přístup do klinického pracoviště CVD a dostupné a ochotné být sledovány po plánovanou dobu trvání studie, včetně všech následných návštěv.
3. Schopný a ochotný poskytnout informovaný souhlas.
4. Ochota zúčastnit se po vysvětlení všech aspektů zkoušky.

5. Hodnocení porozumění:

   1. Dobrovolník prokazuje porozumění této studii;
   2. Vyplní dotazník před prvním ošetřením se slovní demonstrací pochopení všech nesprávně zodpovězených položek dotazníku;
   3. Získává skóre pro úspěšné absolvování 70 % nebo vyšší v nástroji Comprehension Assessment Tool.
6. Souhlasí s tím, že se během studie nezapíše do další studie výzkumného výzkumného agenta, s výjimkou potenciálně život zachraňujících nebo experimentálních léčeb souvisejících s COVID-19.
7. Dobrý celkový zdravotní stav prokázaný anamnézou, fyzikálním vyšetřením a screeningovými laboratorními testy nebo klinickými laboratorními abnormalitami podle klinického posouzení PI.
8. Souhlasí s tím, že nebude darovat krev nebo krevní produkty během účasti ve studii nebo po dobu 30 dnů po dokončení účasti ve studii.

9. V normálních/přijatelných laboratorních rozmezích během screeningu, včetně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (1 500-8 000/mm^3; 1 200-8 000/mm^3 pro afroamerické subjekty);
   2. Bilirubin (<1,4 mg/dl, pokud není znám Gilbertův syndrom, pak >2,0 mg/dl);
   3. sérové ​​IgA (≥70 mg/dl nebo pod spodní hranicí normálního rozmezí);
   4. HLA-B27 negativní (pouze fáze 2a);
   5. Kultivace stolice (bez Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia; přítomnost normální flóry; mikroskopickým vyšetřením bez patogenních prvoků).

10. Hemoglobin ≥11,5 g/dl pro dobrovolníky, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, ≥13,0 g/dl pro dobrovolníky, kterým bylo při narození přiděleno mužské pohlaví.

    A. U transgender účastníků, kteří byli na hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců, určete způsobilost pro hemoglobin na základě pohlaví, se kterým se identifikují (tj. u transgender ženy, která byla na hormonální terapii déle než 6 po sobě jdoucích měsíců, by měla být posouzena způsobilost pomocí parametrů hemoglobinu pro osoby, kterým bylo při narození přiřazeno ženské pohlaví).

11. Počet bílých krvinek = 3 300 až 11 000 (2 800-11 000 pro Afroameričany) buněk/mm^3.
12. Celkový počet lymfocytů ≥800 buněk/mm^3.
13. Zbývající rozdíl buď v rámci ústavního normálního rozmezí, nebo se souhlasem místního lékaře.
14. Krevní destičky = 125 000 až 450 000/mm^3.
15. Chemický panel: alaninaminotransferáza (ALT) <1,25násobek ústavní horní hranice normálu a kreatinin ≤ ústavní horní hranice normálu.
16. Negativní krevní test na HIV-1 a -2: musí mít negativní enzymový imunotest (EIA) schválený FDA.
17. Negativní pro HBsAg.
18. Negativní na HCV protilátku.

19. Dobrovolníci, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví: negativní těhotenský test na beta lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči provedený před zařazením do studie a do 24 hodin po počáteční léčbě.

    A. Osoby, které NEJSOU reprodukční, protože podstoupily totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, nemusí podstupovat těhotenský test.

20. Reprodukční stav: Dobrovolník, kterému bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, definované jako důsledné a správné používání antikoncepční metody doporučené FDA nebo kombinace metod v souladu s etiketou produktu. Například:

    1. Bariérová metoda (jako jsou kondomy, bránice nebo cervikální čepice) používaná ve spojení se spermicidem a další metoda, jako je hormonální antikoncepce na předpis;
    2. Nitroděložní tělísko (IUD);
    3. Hormonální antikoncepce na předpis užívaná nebo podávaná orálně (pilulka), transdermální (náplast) subdermální nebo intramuskulární cestou používaná v kombinaci s jinou metodou, jako jsou bariérové ​​metody;
    4. Úplná abstinence;
    5. Sterilizace monogamního mužského partnera účastnice před vstupem do studie;
    6. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulace).
21. Dobrovolníci, kterým bylo při narození přiděleno ženské pohlaví, musí také souhlasit s tím, že se nebudou snažit otěhotnět alternativními metodami, jako je umělá inseminace nebo oplodnění in vitro, až po poslední požadované protokolární návštěvě kliniky.
22. Pouze fáze 2a: K dispozici pro 12denní pobyt v nemocnici.
23. Pouze fáze 2a: Plně očkovaní proti COVID-19 alespoň 30 dní před zápisem.
24. Pouze fáze 2a: Úspěšné dokončení aklimatizačního období v nemocnici v den -1.

Kritéria vyloučení:

1. Krevní produkty přijaté do 120 dnů před prvním ošetřením.
2. Vyšetřovací výzkumné látky přijaté do 30 dnů před prvním ošetřením.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) nižší než 19,0 kg/m2 nebo vyšší než 36,0 kg/m2.
4. Těhotné nebo kojící.
5. Špatný žilní přístup, jak je definováno neschopností získat žilní krev po 3 pokusech o vpich.
6. Osoby, jejichž povolání zahrnuje zacházení s bakteriemi ETEC, cholery nebo Shigella.
7. Pravidelné (jednou týdně nebo častěji) užívání léků proti průjmu, změkčovačů stolice, laxativ, antacidů nebo jiných látek ke snížení kyselosti žaludku.
8. Použití perorálních nebo IV antimikrobiálních látek do 2 týdnů od zahájení studie nebo plánovaného použití během aktivní fáze studie.
9. Inhibitory protonové pumpy, H2 blokátory nebo antacida do 48 hodin před podáním nebo plánovaným použitím během aktivní fáze studie.
10. Abnormální vzory střev, definované <3 stolicemi týdně nebo >2 stolicemi denně v průměru za posledních 6 měsíců.
11. Užívání doplňkových probiotik ve formě pilulek nebo tablet do 2 týdnů od zařazení do studia nebo během období studia.
12. Obdržené předchozí vakcíny, provokace nebo známá expozice (např. laboratorní pracovník) Shigella během posledních 3 let.
13. Živé atenuované vakcíny podané do 30 dnů před první studijní léčbou nebo naplánované do 14 dnů po první studijní léčbě (např. spalničky, příušnice a zarděnky [MMR]; orální vakcína proti obrně [OPV]; plané neštovice; žlutá zimnice; živá oslabená vakcína proti chřipce ).
14. Jakékoli vakcíny, které nejsou živými atenuovanými vakcínami a byly podány během 14 dnů před první léčbou (např. COVID-19, tetanus, pneumokok, hepatitida A nebo B).
15. Léčba alergie pomocí injekcí antigenu do 30 dnů před prvním ošetřením nebo která je naplánována do 14 dnů po prvním ošetření.
16. Imunosuprese v důsledku základního onemocnění
17. Imunosupresivní léky přijaté do 30 dnů před prvním ošetřením nebo plánovaným použitím během studie (nevylučující: 1) kortikosteroidní nosní sprej; 2) inhalační kortikosteroidy; 3) topické kortikosteroidy pro mírnou, nekomplikovanou dermatitidu; nebo 4) jeden cyklus perorálního/parenterálního prednisonu nebo jeho ekvivalentu v dávkách <60 mg/den a délce léčby <11 dnů s dokončením alespoň 30 dnů před zařazením do studie).
18. Imunoglobulin podán do 60 dnů před prvním ošetřením.
19. Autoimunitní onemocnění (nevylučující: mírná, dobře kontrolovaná psoriáza).
20. Anamnéza myokarditidy, perikarditidy, kardiomyopatie, městnavého srdečního selhání s trvalými následky, klinicky významné arytmie (včetně jakékoli arytmie vyžadující léky, léčbu nebo klinické sledování).

21. Klinicky významný zdravotní stav, nálezy fyzikálního vyšetření, klinicky významné abnormální laboratorní výsledky nebo minulá anamnéza s klinicky významnými důsledky pro současné zdraví. Klinicky významný stav nebo proces zahrnuje, ale není omezen na:

    1. Proces, který by ovlivnil imunitní odpověď;
    2. Proces, který by vyžadoval léky ovlivňující imunitní odpověď;
    3. Jakákoli kontraindikace opakovaných injekcí nebo odběrů krve;
    4. Stav, který vyžaduje aktivní lékařskou intervenci nebo sledování k odvrácení vážného nebezpečí pro zdraví nebo pohodu dobrovolníka během období studie;
    5. Stav nebo proces, jehož známky nebo symptomy by mohly být zaměněny s reakcemi na léčbu nebo výzvu;

    6. Jakákoli podmínka konkrétně uvedená mezi kritérii vyloučení níže:

       • Chronické onemocnění jater, renální insuficience, nestabilní nebo progresivní neurologické poruchy, diabetes mellitus, kolagenní vaskulární onemocnění (jako je lupus), aktivní neoplastické onemocnění (nevyléčené nebo v remisi), předchozí hematologická malignita nebo záchvat od 21 let věku;

    7. Cokoli z následujících za posledních 10 let: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, onemocnění dráždivého tračníku, celiakie, žaludeční nebo střevní vředy nebo 2 nebo více epizod zánětlivé artritidy (bolest kloubů a otoky);
    8. Jakákoli historie opakujících se infekcí;
    9. Jakékoli aktuální onemocnění vyžadující každodenní léky (vitamíny, antikoncepční pilulky, nosní nebo topické léky, povoleno);
    10. Krev ve stolici více než 2krát (kromě malých množství z namáhání) za posledních 12 měsíců;
    11. Opakující se průjem (>5 epizod za posledních 6 měsíců, z nichž každá trvá >3 dny nebo déle).
22. Anamnéza nadměrné konzumace alkoholu nebo drogové závislosti v posledních 3 letech
23. Jakýkoli zdravotní, psychiatrický, pracovní nebo jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval nebo sloužil jako kontraindikace k dodržování protokolu, hodnocení bezpečnosti nebo reaktogenity nebo schopnosti dobrovolníka dát informovaný souhlas
24. Porucha krvácení diagnostikovaná lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření).
25. Malignita (Nevylučuje se z účasti: Dobrovolník, kterému byla chirurgicky odstraněna malignita a který má podle odhadu zkoušejícího přiměřenou jistotu trvalého vyléčení, nebo u kterého je nepravděpodobné, že by se u něj během období studie znovu objevila malignita.)
26. Záchvatová porucha/epilepsie: Záchvat(y) v průběhu posledních tří let v anamnéze. Také vyloučit, pokud dobrovolník použil léky k prevenci nebo léčbě záchvatů kdykoli během posledních 3 let
27. Asplenie: jakýkoli stav vedoucí k absenci funkční sleziny
28. Chronické onemocnění GI v anamnéze, včetně těžké dyspepsie, intolerance laktózy nebo jiného významného onemocnění GI traktu (např. syndrom dráždivého tračníku, syndrom zánětlivého střeva, žaludeční vřed)
29. Jakákoli další kritéria, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila schopnost subjektu účastnit se studie, bezpečnost studie nebo výsledky studie
30. Pouze fáze 2a: Zaměstnání jako manipulátor s potravinami, v péči o děti, v péči o seniory nebo jako zdravotnický pracovník s přímým kontaktem od výzvy do 4 týdnů po propuštění domů.
31. Pouze fáze 2a: Titr LPS IgG v séru Shigella flexneri 2a ≥2500
32. Pouze fáze 2a: Průjem v anamnéze během 7 dnů před léčbou (ambulantní průjem je definován jako ≥ 3 nezformované [3. stupně nebo vyšší] řídké stolice za 24 hodin).
33. Pouze fáze 2a: Screening kultury stolice pozitivní na přítomnost Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera nebo přítomnost patogenních prvoků mikroskopickým vyšetřením.
34. Pouze fáze 2a: Screening kultury stolice s absencí normální flóry.
35. Pouze fáze 2a: Jedinci, kteří nejsou ochotni zdržet se užívání antipyretik nebo analgetik během 7 dnů po léčbě.
36. Pouze fáze 2a: Osoby s nedostatkem IgA (sérové ​​IgA <70 mg/dl)
37. Pouze fáze 2a: Příznaky cestovatelského průjmu spojené s cestováním do zemí, kde jsou endemické infekce Shigella nebo jiné střevní infekce (většina rozvojového světa) během 3 let před podáním dávky
38. Pouze fáze 2a: Historie shigelózy během posledních 3 let

39. Pouze fáze 2a: Historie následujících typů břišních operací:

    1. Jakákoli velká GI chirurgie (např. střevní resekce nebo splenektomie);
    2. laparoskopická operace břicha za poslední rok;
    3. Přítomnost velké břišní jizvy nejasného původu.
40. Pouze fáze 2a: Známá významná alergie na ciprofloxacin nebo trimethoprim-sulfamethoxazol.

41. Pouze fáze 2a: Elektrokardiogram (EKG) s klinicky významnými nálezy nebo rysy, které by interferovaly s hodnocením myo/perikarditidy, jak stanoví smluvní EKG laboratoř nebo kardiolog, včetně některého z následujících:

    1. Porucha vedení (úplná levá nebo úplná blokáda pravého raménka raménka nebo nespecifická porucha intraventrikulárního vedení s QRS ≥120 ms, PR interval ≥220 ms, jakákoli AV blokáda druhého nebo třetího stupně nebo prodloužení QTc >450 ms);
    2. Abnormality repolarizace (ST segment nebo T vlna), která bude interferovat s hodnocením myo/perikarditidy;
    3. Významná síňová nebo ventrikulární arytmie;
    4. Časté síňové nebo ventrikulární ektopie (např. časté předčasné síňové kontrakce, 2 předčasné komorové kontrakce za sebou);
    5. elevace ST v souladu s ischemií;
    6. Důkaz prodělaného nebo vyvíjejícího se infarktu myokardu.