Sikkerhed og effektivitet af bakteriofagpræparatet, ShigActive™, i en human eksperimentel model for shigellose

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 50 år.
2. Adgang til CVD klinisk sted og tilgængelig og villig til at blive fulgt i den planlagte varighed af undersøgelsen, inklusive alle opfølgende besøg.
3. Kan og er villig til at give informeret samtykke.
4. Villig til at deltage efter alle aspekter af forsøget forklaret.

5. Vurdering af forståelse:

   1. Frivillig demonstrerer forståelse for denne undersøgelse;
   2. Udfylder et spørgeskema inden første behandling med mundtlig demonstration af forståelse af alle spørgeskemapunkter, der er besvaret forkert;
   3. Modtager en beståelsesscore på 70 % eller højere på værktøjet til forståelsesvurdering.
6. Indvilliger i ikke at tilmelde dig en anden undersøgelse af en forskningsagent under undersøgelsen, med undtagelse af potentielt livreddende eller COVID-19-relaterede eksperimentelle behandlinger.
7. Godt generelt helbred som vist ved sygehistorie, fysisk undersøgelse og screening laboratorietests eller kliniske laboratorieabnormiteter efter klinisk vurdering af PI.
8. Indvilliger i ikke at donere blod eller blodprodukter under deltagelse i undersøgelsen eller i 30 dage efter afslutning af undersøgelsesdeltagelse.

9. Inden for normale/acceptable laboratorieområder under screening, herunder:

   1. Absolut neutrofiltal (1.500-8.000/mm^3; 1.200-8.000/mm^3 for afroamerikanske forsøgspersoner);
   2. Bilirubin (<1,4 mg/dL medmindre kendt Gilberts syndrom, derefter >2,0 mg/dL);
   3. Serum IgA (≥70 mg/dL eller under den nedre grænse for normalområdet);
   4. HLA-B27 negativ (kun fase 2a);
   5. Afføringskultur (Ingen Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia; tilstedeværelse af normal flora; ingen patogene protozoer ved mikroskopisk undersøgelse).

10. Hæmoglobin ≥11,5 g/dL for frivillige, der fik tildelt kvindekøn ved fødslen, ≥13,0 g/dL for frivillige, der blev tildelt mandligt køn ved fødslen.

    en. For transkønnede deltagere, der har været i hormonbehandling i mere end 6 på hinanden følgende måneder, skal du bestemme hæmoglobinberettigelse baseret på det køn, de identificerer sig med (dvs. en transkønnet kvinde, der har været i hormonbehandling i mere end 6 på hinanden følgende måneder, bør vurderes for berettigelse ved hjælp af hæmoglobinparametrene for personer tildelt kvindekøn ved fødslen).

11. Antal hvide blodlegemer = 3.300 til 11.000 (2.800-11.000 for afroamerikanere) celler/mm^3.
12. Totalt antal lymfocytter ≥800 celler/mm^3.
13. Resterende differential enten inden for institutionelt normalområde eller med godkendelse fra stedets læge.
14. Blodplader = 125.000 til 450.000/mm^3.
15. Kemipanel: alaninaminotransferase (ALT) <1,25 gange den institutionelle øvre grænse for normal og kreatinin ≤ institutionelle øvre normalgrænser.
16. Negativ HIV-1 og -2 blodprøve: skal have en negativ FDA-godkendt enzymimmunoassay (EIA).
17. Negativ for HBsAg.
18. Negativ for HCV-antistof.

19. Frivillige, der blev tildelt kvindeligt køn ved fødslen: negativ serum eller urin beta humant choriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest udført før tilmelding og inden for 24 timer efter indledende behandling.

    en. Personer, der IKKE er af reproduktionspotentiale på grund af at have gennemgået total hysterektomi eller bilateral oophorektomi, er ikke forpligtet til at gennemgå graviditetstest.

20. Reproduktiv status: En frivillig, som blev tildelt kvindeligt køn ved fødslen, skal acceptere at bruge passende prævention, defineret som konsekvent og korrekt brug af en FDA-anbefalet præventionsmetode eller kombination af metoder i overensstemmelse med produktetiketten. For eksempel:

    1. Barrieremetode (såsom kondomer, mellemgulv eller livmoderhalshætte) brugt i forbindelse med sæddræbende middel og en anden metode såsom receptpligtig hormonprævention;
    2. Intrauterin enhed (IUD);
    3. Receptpligtig hormonprævention taget eller administreret via oral (pille), transdermal (plaster) subdermal eller intramuskulær vej, der anvendes i kombination med en anden metode, såsom barrieremetoder;
    4. Total afholdenhed;
    5. Sterilisering af en kvindelig deltagers monogame mandlige partner før indtræden i undersøgelsen;
    6. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, post-ægløsning.
21. Frivillige, der blev tildelt kvindeligt køn ved fødslen, skal også acceptere ikke at søge graviditet gennem alternative metoder, såsom kunstig befrugtning eller in vitro-fertilisering, før efter det sidste påkrævede protokolklinikbesøg.
22. Kun fase 2a: Tilgængelig for 12 dages indlæggelse.
23. Kun fase 2a: Fuldt vaccineret mod COVID-19 i mindst 30 dage før tilmelding.
24. Kun fase 2a: Vellykket afslutning af akklimatiseringsperiode på dag -1.

Ekskluderingskriterier:

1. Blodprodukter modtaget inden for 120 dage før første behandling.
2. Forskningsagenter modtaget inden for 30 dage før første behandling.
3. Body mass index (BMI) mindre end 19,0 kg/m2 eller større end 36,0 kg/m2.
4. Gravid eller ammende.
5. Dårlig venøs adgang, som defineret ved manglende evne til at opnå venøst ​​blod efter 3 venepunkturforsøg.
6. Personer, hvis erhverv involverer håndtering af ETEC-, kolera- eller Shigella-bakterier.
7. Regelmæssig (én gang om ugen eller mere) brug af antidiarrémidler, afføringsblødgøringsmidler, afføringsmidler, antacida eller andre midler til at sænke mavens surhedsgrad.
8. Brug af orale eller IV antimikrobielle stoffer inden for 2 uger efter undersøgelsens start eller planlagt brug under den aktive undersøgelsesfase.
9. Protonpumpehæmmere, H2-blokkere eller antacida inden for 48 timer før dosering eller planlagt brug under den aktive undersøgelsesfase.
10. Unormale afføringsmønstre, defineret ved <3 afføringer om ugen eller >2 afføringer om dagen i gennemsnit over de seneste 6 måneder.
11. Indtagelse af supplerende probiotika i form af piller eller tabletter inden for 2 uger efter tilmelding eller i studieperioden.
12. Modtaget tidligere vacciner, udfordringer eller kendt eksponering for (f.eks. laboratoriemedarbejder) Shigella inden for de seneste 3 år.
13. Levende svækkede vacciner modtaget inden for 30 dage før første undersøgelsesbehandling eller planlagt inden for 14 dage efter den første undersøgelsesbehandling (f.eks. mæslinger, fåresyge og røde hunde [MMR]; oral poliovaccine [OPV]; skoldkopper; gul feber; levende svækket influenzavaccine ).
14. Alle vacciner, der ikke er levende svækkede vacciner og blev modtaget inden for 14 dage før første behandling (f.eks. COVID-19, stivkrampe, pneumokok, hepatitis A eller B).
15. Allergibehandling med antigeninjektioner inden for 30 dage før første behandling eller som er planlagt inden for 14 dage efter første behandling.
16. Immunsuppression som følge af en underliggende sygdom
17. Immunsuppressiv medicin modtaget inden for 30 dage før første behandling eller planlagt brug under undersøgelse (Ikke udelukkende: 1) kortikosteroid næsespray; 2) inhalerede kortikosteroider; 3) topiske kortikosteroider til mild, ukompliceret dermatitis; eller 4) et enkelt forløb med oral/parenteral prednison eller tilsvarende ved doser <60 mg/dag og behandlingslængde <11 dage med afslutning mindst 30 dage før indskrivning).
18. Immunoglobulin modtaget inden for 60 dage før første behandling.
19. Autoimmun sygdom (Ikke udelukkende: mild, velkontrolleret psoriasis).
20. Anamnese med myokarditis, pericarditis, kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med permanente følgesygdomme, klinisk signifikant arytmi (herunder enhver arytmi, der kræver medicin, behandling eller klinisk opfølgning).

21. Klinisk signifikant medicinsk tilstand, fysiske undersøgelsesfund, klinisk signifikante abnorme laboratorieresultater eller tidligere sygehistorie med klinisk signifikante implikationer for nuværende helbred. En klinisk signifikant tilstand eller proces omfatter, men er ikke begrænset til:

    1. En proces, der ville påvirke immunresponset;
    2. En proces, der ville kræve medicin, der påvirker immunresponset;
    3. Enhver kontraindikation for gentagne injektioner eller blodudtagninger;
    4. En tilstand, der kræver aktiv medicinsk indgriben eller overvågning for at afværge alvorlig fare for den frivilliges helbred eller velvære i løbet af undersøgelsesperioden;
    5. En tilstand eller proces, hvor tegn eller symptomer kan forveksles med reaktioner på behandling eller udfordring;

    6. Enhver betingelse, der specifikt er angivet blandt ekskluderingskriterierne nedenfor:

       • Kronisk leversygdom, nyreinsufficiens, ustabile eller progressive neurologiske lidelser, diabetes mellitus, kollagen vaskulær sygdom (såsom lupus), aktiv neoplastisk sygdom (ikke helbredt eller i remission), tidligere hæmatologisk malignitet eller krampeanfald siden 21 års alderen;

    7. Enhver af følgende inden for de seneste 10 år: Crohns sygdom, colitis ulcerosa, irritabel tarmsygdom, cøliaki, mave- eller tarmsår eller 2 eller flere episoder af inflammatorisk arthritis (ledsmerter og hævelse);
    8. Enhver historie med tilbagevendende infektioner;
    9. Enhver nuværende sygdom, der kræver daglig medicin (vitaminer, p-piller, nasale eller aktuelle medicin, tilladt);
    10. Blod i afføringen ved >2 lejligheder (bortset fra små mængder fra belastning) inden for de seneste 12 måneder;
    11. Tilbagevendende diarré (>5 episoder inden for de seneste 6 måneder, hver af >3 dage eller mere).
22. Anamnese med overdrevent alkoholforbrug eller stofafhængighed inden for de sidste 3 år
23. Enhver medicinsk, psykiatrisk, arbejdsbetinget eller anden tilstand, der efter efterforskerens vurdering ville forstyrre eller tjene som kontraindikation for protokoloverholdelse, vurdering af sikkerhed eller reaktogenicitet eller en frivilligs evne til at give informeret samtykke
24. Blødningsforstyrrelse diagnosticeret af en læge (f.eks. faktormangel, koagulopati eller blodpladesygdom, der kræver særlige forholdsregler).
25. Malignitet (Ikke udelukket fra deltagelse: Frivillig, som har fået udskåret malignitet kirurgisk, og som efter investigators vurdering har en rimelig sikkerhed for vedvarende helbredelse, eller som sandsynligvis ikke vil opleve en gentagelse af malignitet i løbet af undersøgelsen.)
26. Anfaldsforstyrrelse/epilepsi: Anamnese med anfald inden for de seneste tre år. Udeluk også, hvis frivillige har brugt medicin for at forebygge eller behandle anfald på noget tidspunkt inden for de seneste 3 år
27. Aspleni: enhver tilstand, der resulterer i fravær af en funktionel milt
28. Anamnese med kronisk mave-tarm-sygdom, herunder svær dyspepsi, laktoseintolerance eller anden signifikant mave-tarm-sygdom (f.eks. irritabel tyktarm, inflammatorisk tarmsyndrom, mavesår)
29. Ethvert andet kriterium, som efter efterforskerens mening ville kompromittere forsøgspersonens evne til at deltage i undersøgelsen, undersøgelsens sikkerhed eller undersøgelsens resultater
30. Kun fase 2a: Beskæftigelse som fødevarebehandler, i børnepasning, i ældreplejen eller som sundhedspersonale med direkte kontakt fra udfordring til 4 uger efter udskrivelse.
31. Kun fase 2a: Serum Shigella flexneri 2a LPS IgG-titer på ≥2500
32. Kun fase 2a: Anamnese med diarré i de 7 dage før behandling (ambulant diarré er defineret som ≥ 3 uformede [Grad 3 eller mere] løs afføring på 24 timer).
33. Kun fase 2a: Screening af afføringskultur positiv for tilstedeværelsen af ​​Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera eller tilstedeværelse af patogene protozoer ved mikroskopisk undersøgelse.
34. Kun fase 2a: Screening af afføringskultur med fravær af normal flora.
35. Kun fase 2a: Forsøgspersoner, der ikke er villige til at afstå fra at tage febernedsættende eller analgetika i de 7 dage efter behandlingen.
36. Kun fase 2a: Personer med IgA-mangel (serum IgA <70 mg/dL)
37. Kun fase 2a: Symptomer på rejsendes diarré forbundet med rejser til lande, hvor Shigella eller andre enteriske infektioner er endemiske (det meste af udviklingslandene) inden for 3 år før dosering
38. Kun fase 2a: Anamnese med shigellose inden for de sidste 3 år

39. Kun fase 2a: Anamnese med følgende typer abdominal kirurgi:

    1. Enhver større GI-operation (f.eks. tarmresektion eller splenektomi);
    2. Laparoskopisk abdominal kirurgi inden for det seneste år;
    3. Tilstedeværelse af et stort abdominalt ar af uklar oprindelse.
40. Kun fase 2a: Kendt signifikant allergi over for ciprofloxacin eller trimethoprim-sulfamethoxazol.

41. Kun fase 2a: Elektrokardiogram (EKG) med klinisk signifikante fund eller træk, der ville interferere med vurderingen af ​​myo/pericarditis, som bestemt af et kontraktligt EKG-laboratorium eller kardiolog, herunder et af følgende:

    1. Ledningsforstyrrelse (komplet venstre eller komplet højre grenblok eller uspecifik intraventrikulær ledningsforstyrrelse med QRS ≥120 ms, PR-interval ≥220 ms, enhver anden eller tredje grads AV-blok eller QTc-forlængelse >450 ms);
    2. Repolarisering (ST-segment eller T-bølge) abnormitet, der vil interferere med vurderingen af ​​myo/pericarditis;
    3. Betydelig atriel eller ventrikulær arytmi;
    4. Hyppig atriel eller ventrikulær ektopi (f.eks. hyppige for tidlige atrielle kontraktioner, 2 for tidlige ventrikulære kontraktioner i træk);
    5. ST-stigning i overensstemmelse med iskæmi;
    6. Bevis på tidligere eller udviklende myokardieinfarkt.