Innocuité et efficacité de la préparation de bactériophages, ShigActive™, dans un modèle expérimental humain de shigellose

Critère d'intégration:

1. Âgé de 18 à 50 ans.
2. Accès au site clinique CVD et disponible et disposé à être suivi pendant la durée prévue de l'étude, y compris toutes les visites de suivi.
3. Capable et désireux de fournir un consentement éclairé.
4. Disposé à participer après avoir expliqué tous les aspects de l'essai.

5. Évaluation de la compréhension :

   1. Le volontaire démontre sa compréhension de cette étude ;
   2. Remplit un questionnaire avant le premier traitement avec une démonstration verbale de la compréhension de tous les éléments du questionnaire répondus incorrectement ;
   3. Obtient une note de passage de 70 % ou plus à l'outil d'évaluation de la compréhension.
6. Accepte de ne pas s'inscrire à une autre étude d'un agent de recherche expérimental pendant l'étude, à l'exception des traitements expérimentaux potentiellement vitaux ou liés au COVID-19.
7. Bonne santé générale, comme le montrent les antécédents médicaux, l'examen physique et les tests de laboratoire de dépistage ou les anomalies de laboratoire clinique selon le jugement clinique du PI.
8. Accepte de ne pas donner de sang ou de produits sanguins pendant la participation à l'étude ou pendant 30 jours après la fin de la participation à l'étude.

9. Dans les limites de laboratoire normales/acceptables lors du dépistage, y compris :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (1 500-8 000/mm^3 ; 1 200-8 000/mm^3 pour les sujets afro-américains) ;
   2. Bilirubine (<1,4 mg/dL sauf syndrome de Gilbert connu, puis >2,0 mg/dL) ;
   3. IgA sérique (≥ 70 mg/dL ou en dessous de la limite inférieure de la plage normale) ;
   4. HLA-B27 négatif (Phase 2a uniquement) ;
   5. Culture de selles (Pas de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia ; présence de flore normale ; pas de protozoaires pathogènes à l'examen microscopique).

10. Hémoglobine ≥11,5 g/dL pour les volontaires assignés au sexe féminin à la naissance, ≥13,0 g/dL pour les volontaires assignés au sexe masculin à la naissance.

    un. Pour les participants transgenres qui ont suivi une hormonothérapie pendant plus de 6 mois consécutifs, déterminer l'éligibilité à l'hémoglobine en fonction du sexe auquel ils s'identifient (c'est-à-dire qu'une femme transgenre qui a suivi une hormonothérapie pendant plus de 6 mois consécutifs doit être évaluée pour son éligibilité en utilisant les paramètres d'hémoglobine pour les personnes assignées au sexe féminin à la naissance).

11. Nombre de globules blancs = 3 300 à 11 000 (2 800 à 11 000 pour les Afro-Américains) cellules/mm^3.
12. Numération lymphocytaire totale ≥800 cellules/mm^3.
13. Différentiel restant soit dans la plage normale de l'établissement, soit avec l'approbation du médecin du site.
14. Plaquettes = 125 000 à 450 000/mm^3.
15. Panel de chimie : alanine aminotransférase (ALT) <1,25 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale et créatinine ≤ limites supérieures institutionnelles de la normale.
16. Test sanguin VIH-1 et -2 négatif : doit avoir un test immunoenzymatique (EIA) négatif approuvé par la FDA.
17. Négatif pour HBsAg.
18. Négatif pour les anticorps du VHC.

19. Volontaires qui se sont vu attribuer le sexe féminin à la naissance : test de grossesse sérique ou urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine bêta (β-HCG) effectué avant l'inscription et dans les 24 heures suivant le traitement initial.

    un. Les personnes qui ne sont PAS aptes à procréer en raison d'une hystérectomie totale ou d'une ovariectomie bilatérale ne sont pas tenues de subir un test de grossesse.

20. Statut reproductif : Un volontaire qui s'est vu attribuer le sexe féminin à la naissance doit accepter d'utiliser une contraception adéquate, définie comme l'utilisation cohérente et correcte d'une méthode contraceptive recommandée par la FDA ou d'une combinaison de méthodes conformément à l'étiquette du produit. Par example:

    1. Méthode de barrière (comme les préservatifs, le diaphragme ou la cape cervicale) utilisée en conjonction avec un spermicide, et une autre méthode comme un contraceptif hormonal sur ordonnance ;
    2. Dispositif intra-utérin (DIU);
    3. Contraceptif hormonal sur ordonnance pris ou administré par voie orale (pilule), transdermique (timbre), sous-cutanée ou intramusculaire, utilisé en association avec une autre méthode, comme les méthodes barrières ;
    4. Abstinence totale ;
    5. Stérilisation du partenaire masculin monogame d'une participante avant son entrée dans l'étude ;
    6. Abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermique, post-ovulation.
21. Les volontaires qui se sont vu attribuer le sexe féminin à la naissance doivent également accepter de ne pas rechercher de grossesse par des méthodes alternatives, telles que l'insémination artificielle ou la fécondation in vitro, jusqu'à la dernière visite à la clinique du protocole requise.
22. Phase 2a uniquement : disponible pour un séjour de 12 jours en hospitalisation.
23. Phase 2a uniquement : entièrement vacciné contre le COVID-19 pendant au moins 30 jours avant l'inscription.
24. Phase 2a uniquement : Réussite de la période d'acclimatation en hospitalisation le Jour -1.

Critère d'exclusion:

1. Produits sanguins reçus dans les 120 jours précédant le premier traitement.
2. Agents de recherche expérimentale reçus dans les 30 jours précédant le premier traitement.
3. Indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 19,0 kg/m2 ou supérieur à 36,0 kg/m2.
4. Enceinte ou allaitante.
5. Mauvais accès veineux, tel que défini par l'incapacité d'obtenir du sang veineux après 3 tentatives de ponction veineuse.
6. Personnes dont la profession implique la manipulation d'ETEC, de choléra ou de bactéries Shigella.
7. Utilisation régulière (une fois par semaine ou plus) d'antidiarrhéiques, d'émollients fécaux, de laxatifs, d'antiacides ou d'autres agents pour réduire l'acidité de l'estomac.
8. Utilisation d'antimicrobiens oraux ou IV dans les 2 semaines suivant le début de l'étude ou utilisation prévue pendant la phase d'étude active.
9. Inhibiteurs de la pompe à protons, anti-H2 ou antiacides dans les 48 heures précédant l'administration ou l'utilisation prévue pendant la phase d'étude active.
10. Selles anormales, définies par <3 selles par semaine ou >2 selles par jour en moyenne au cours des 6 derniers mois.
11. Prendre des probiotiques supplémentaires sous forme de pilules ou de comprimés dans les 2 semaines suivant l'inscription ou pendant la période d'étude.
12. A reçu des vaccins antérieurs, des provocations ou une exposition connue à (par exemple, un travailleur de laboratoire) Shigella au cours des 3 dernières années.
13. Vaccins vivants atténués reçus dans les 30 jours précédant le premier traitement à l'étude ou programmés dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude (par exemple, rougeole, oreillons et rubéole [ROR] ; vaccin antipoliomyélitique oral [VPO] ; varicelle ; fièvre jaune ; vaccin vivant atténué contre la grippe ).
14. Tous les vaccins qui ne sont pas des vaccins vivants atténués et qui ont été reçus dans les 14 jours précédant le premier traitement (par exemple, COVID-19, tétanos, pneumocoque, hépatite A ou B).
15. Traitement des allergies avec des injections d'antigènes dans les 30 jours précédant le premier traitement ou programmés dans les 14 jours suivant le premier traitement.
16. Immunosuppression à la suite d'une maladie sous-jacente
17. Médicaments immunosuppresseurs reçus dans les 30 jours avant le premier traitement ou l'utilisation prévue pendant l'étude (non exclusifs : 1) spray nasal corticostéroïde ; 2) corticostéroïdes inhalés ; 3) corticostéroïdes topiques pour les dermatites légères et non compliquées ; ou 4) un cycle unique de prednisone orale/parentérale ou équivalent à des doses <60 mg/jour et une durée de traitement <11 jours avec achèvement au moins 30 jours avant l'inscription).
18. Immunoglobuline reçue dans les 60 jours précédant le premier traitement.
19. Maladie auto-immune (non exclusive : psoriasis léger et bien contrôlé).
20. Antécédents de myocardite, péricardite, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive avec séquelles permanentes, arythmie cliniquement significative (y compris toute arythmie nécessitant des médicaments, un traitement ou un suivi clinique.)

21. État de santé cliniquement significatif, résultats d'examen physique, résultats de laboratoire anormaux cliniquement significatifs ou antécédents médicaux ayant des implications cliniquement significatives pour la santé actuelle. Une condition ou un processus cliniquement significatif comprend, mais sans s'y limiter :

    1. Un processus qui affecterait la réponse immunitaire;
    2. Un processus qui nécessiterait des médicaments qui affectent la réponse immunitaire ;
    3. Toute contre-indication aux injections répétées ou aux prises de sang ;
    4. Une condition qui nécessite une intervention médicale active ou une surveillance pour éviter un grave danger pour la santé ou le bien-être du volontaire pendant la période d'étude ;
    5. Une condition ou un processus pour lequel les signes ou les symptômes pourraient être confondus avec des réactions au traitement ou à la provocation ;

    6. Toute condition spécifiquement répertoriée parmi les critères d'exclusion ci-dessous :

       • Maladie hépatique chronique, insuffisance rénale, troubles neurologiques instables ou progressifs, diabète sucré, maladie vasculaire du collagène (comme le lupus), maladie néoplasique active (non guérie ou en rémission), hémopathie maligne antérieure ou convulsion depuis l'âge de 21 ans ;

    7. L'un des symptômes suivants au cours des 10 dernières années : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, maladie du côlon irritable, maladie cœliaque, ulcères gastriques ou intestinaux, ou 2 épisodes ou plus d'arthrite inflammatoire (douleur et gonflement des articulations) ;
    8. Tout antécédent d'infections récurrentes ;
    9. Toute maladie actuelle nécessitant une médication quotidienne (vitamines, pilules contraceptives, médicaments nasaux ou topiques, autorisés);
    10. Sang dans les selles à plus de 2 reprises (autres que de petites quantités de forcer) au cours des 12 derniers mois ;
    11. Diarrhée récurrente (> 5 épisodes au cours des 6 derniers mois, chacun durant > 3 jours ou plus).
22. Antécédents de consommation excessive d'alcool ou de toxicomanie au cours des 3 dernières années
23. Toute condition médicale, psychiatrique, professionnelle ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait ou servirait de contre-indication au respect du protocole, à l'évaluation de la sécurité ou de la réactogénicité, ou à la capacité d'un volontaire à donner son consentement éclairé
24. Trouble hémorragique diagnostiqué par un médecin (par exemple, déficit en facteur, coagulopathie ou trouble plaquettaire nécessitant des précautions particulières.)
25. Malignité (Non exclu de la participation : Volontaire qui a eu une malignité excisée chirurgicalement et qui, de l'avis de l'investigateur, a une assurance raisonnable de guérison durable, ou qui est peu susceptible de connaître une récidive de la malignité pendant la période de l'étude.)
26. Trouble épileptique/épilepsie : antécédent de crise(s) au cours des trois dernières années. Exclure également si le volontaire a utilisé des médicaments pour prévenir ou traiter les crises à tout moment au cours des 3 dernières années
27. Asplénie : toute affection entraînant l'absence d'une rate fonctionnelle
28. Antécédents de maladie gastro-intestinale chronique, y compris dyspepsie sévère, intolérance au lactose ou autre maladie importante du tractus gastro-intestinal (par exemple, syndrome du côlon irritable, syndrome inflammatoire de l'intestin, ulcère gastrique)
29. Tout autre critère qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du sujet à participer à l'étude, la sécurité de l'étude ou les résultats de l'étude
30. Phase 2a uniquement : Occupation en tant que manipulateur d'aliments, en puériculture, en soins aux personnes âgées ou en tant que travailleur de la santé avec contact direct de la provocation à 4 semaines après le retour à domicile.
31. Phase 2a uniquement : Sérum Shigella flexneri 2a LPS IgG titre ≥2500
32. Phase 2a uniquement : Antécédents de diarrhée dans les 7 jours précédant le traitement (la diarrhée en ambulatoire est définie comme ≥ 3 selles molles non formées [Grade 3 ou plus] en 24 heures).
33. Phase 2a uniquement : Dépistage des cultures de selles positives pour la présence de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera ou la présence de protozoaires pathogènes par examen microscopique.
34. Phase 2a uniquement : Dépistage des coprocultures sans flore normale.
35. Phase 2a uniquement : Sujets qui ne veulent pas s'abstenir de prendre des antipyrétiques ou des analgésiques pendant les 7 jours suivant le traitement.
36. Phase 2a uniquement : personnes présentant un déficit en IgA (IgA sérique < 70 mg/dL)
37. Phase 2a uniquement : symptômes de la diarrhée du voyageur associés à des voyages dans des pays où Shigella ou d'autres infections entériques sont endémiques (la plupart des pays en développement) dans les 3 ans précédant l'administration
38. Phase 2a uniquement : Antécédents de shigellose au cours des 3 dernières années

39. Phase 2a uniquement : Antécédents des types de chirurgie abdominale suivants :

    1. Toute intervention chirurgicale gastro-intestinale majeure (par exemple, résection intestinale ou splénectomie) ;
    2. Chirurgie abdominale laparoscopique au cours de la dernière année ;
    3. Présence d'une large cicatrice abdominale d'origine incertaine.
40. Phase 2a uniquement : allergie importante connue à la ciprofloxacine ou au triméthoprime-sulfaméthoxazole.

41. Phase 2a uniquement : électrocardiogramme (ECG) avec des résultats ou des caractéristiques cliniquement significatifs qui interféreraient avec l'évaluation de la myo/péricardite, tel que déterminé par un laboratoire ECG sous contrat ou un cardiologue, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Trouble de la conduction (bloc de branche complet gauche ou droit ou trouble non spécifique de la conduction intraventriculaire avec QRS ≥ 120 ms, intervalle PR ≥ 220 ms, tout bloc AV du deuxième ou du troisième degré ou allongement de l'intervalle QTc > 450 ms) ;
    2. Anomalie de repolarisation (segment ST ou onde T) qui interférera avec l'évaluation de la myo/péricardite ;
    3. Arythmie auriculaire ou ventriculaire importante ;
    4. Ectopie auriculaire ou ventriculaire fréquente (p. ex. contractions auriculaires prématurées fréquentes, 2 contractions ventriculaires prématurées consécutives);
    5. sus-décalage du segment ST compatible avec une ischémie ;
    6. Preuve d'infarctus du myocarde passé ou évolutif.