Sicurezza ed efficacia del preparato batteriofago, ShigActive™, in un modello sperimentale umano di shigellosi

Criterio di inclusione:

1. Età dai 18 ai 50 anni.
2. Accesso al centro clinico CVD e disponibile e disponibile a essere seguito per la durata pianificata dello studio, comprese tutte le visite di follow-up.
3. In grado e disposto a fornire il consenso informato.
4. Disposto a partecipare dopo aver spiegato tutti gli aspetti del processo.

5. Valutazione della comprensione:

   1. Il volontario dimostra di comprendere questo studio;
   2. Completa un questionario prima del primo trattamento con dimostrazione verbale di comprensione di tutti gli elementi del questionario con risposta errata;
   3. Riceve un punteggio di passaggio del 70% o superiore nello strumento di valutazione della comprensione.
6. Accetta di non iscriversi a un altro studio di un agente di ricerca sperimentale durante lo studio, ad eccezione di trattamenti sperimentali potenzialmente salvavita o correlati a COVID-19.
7. Buona salute generale come dimostrato da anamnesi, esame fisico e test di laboratorio di screening o anomalie di laboratorio clinico secondo il giudizio clinico del PI.
8. Accetta di non donare sangue o emoderivati ​​durante la partecipazione allo studio o per 30 giorni dopo il completamento della partecipazione allo studio.

9. Entro intervalli di laboratorio normali/accettabili durante lo screening, tra cui:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (1.500-8.000/mm^3; 1.200-8.000/mm^3 per i soggetti afroamericani);
   2. Bilirubina (<1,4 mg/dL a meno che non sia nota la sindrome di Gilbert, quindi >2,0 mg/dL);
   3. IgA sierica (≥70 mg/dL o inferiore al limite inferiore del range normale);
   4. HLA-B27 negativo (solo fase 2a);
   5. Coltura delle feci (No Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia; presenza di flora normale; nessun protozoo patogeno all'esame microscopico).

10. Emoglobina ≥11,5 g/dL per i volontari a cui è stato assegnato il sesso femminile alla nascita, ≥13,0 g/dL per i volontari a cui è stato assegnato il sesso maschile alla nascita.

    un. Per i partecipanti transgender che sono stati in terapia ormonale per più di 6 mesi consecutivi, determinare l'idoneità all'emoglobina in base al genere con cui si identificano (ad esempio, una donna transgender che è stata in terapia ormonale per più di 6 mesi consecutivi dovrebbe essere valutata per l'idoneità utilizzando i parametri dell'emoglobina per le persone assegnate al sesso femminile alla nascita).

11. Conta dei globuli bianchi = da 3.300 a 11.000 (2.800-11.000 per gli afroamericani) cellule/mm^3.
12. Conta linfocitaria totale ≥800 cellule/mm^3.
13. Differenziale rimanente entro il range normale istituzionale o con l'approvazione del medico del sito.
14. Piastrine = da 125.000 a 450.000/mm^3.
15. Pannello chimico: alanina aminotransferasi (ALT) <1,25 volte il limite superiore istituzionale del normale e creatinina ≤ limiti superiori istituzionali del normale.
16. Esame del sangue HIV-1 e -2 negativo: deve avere un test immunoenzimatico (EIA) approvato dalla FDA negativo.
17. Negativo per HBsAg.
18. Negativo per l'anticorpo HCV.

19. Volontari a cui è stato assegnato il sesso femminile alla nascita: test di gravidanza negativo su siero o urina beta gonadotropina corionica umana (β-HCG) eseguito prima dell'arruolamento ed entro 24 ore dal trattamento iniziale.

    un. Le persone NON in grado di riprodursi perché sottoposte a isterectomia totale o ovariectomia bilaterale non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza.

20. Stato riproduttivo: un volontario a cui è stato assegnato il sesso femminile alla nascita deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata, definita come uso coerente e corretto di un metodo contraccettivo raccomandato dalla FDA o una combinazione di metodi in conformità con l'etichetta del prodotto. Per esempio:

    1. Metodo di barriera (come preservativi, diaframma o cappuccio cervicale) utilizzato insieme allo spermicida e un altro metodo come contraccettivo ormonale prescritto;
    2. Dispositivo intrauterino (IUD);
    3. Contraccettivo ormonale prescritto assunto o somministrato per via orale (pillola), transdermico (cerotto) sottocutaneo o intramuscolare utilizzato in combinazione con un altro metodo, come i metodi di barriera;
    4. Astinenza totale;
    5. Sterilizzazione del partner maschio monogamo di una partecipante prima dell'ingresso nello studio;
    6. Astinenza periodica (ad esempio calendario, ovulazione, sintotermica, post-ovulazione.
21. I volontari a cui è stato assegnato il sesso femminile alla nascita devono anche accettare di non cercare una gravidanza attraverso metodi alternativi, come l'inseminazione artificiale o la fecondazione in vitro fino a dopo l'ultima visita clinica di protocollo richiesta.
22. Solo fase 2a: disponibile per un ricovero ospedaliero di 12 giorni.
23. Solo fase 2a: completamente vaccinato contro COVID-19 per almeno 30 giorni prima dell'arruolamento.
24. Solo fase 2a: completamento con successo del periodo di acclimatamento del ricovero il giorno -1.

Criteri di esclusione:

1. Emoderivati ​​ricevuti entro 120 giorni prima del primo trattamento.
2. Agenti di ricerca sperimentale ricevuti entro 30 giorni prima del primo trattamento.
3. Indice di massa corporea (BMI) inferiore a 19,0 kg/m2 o superiore a 36,0 kg/m2.
4. Incinta o allattamento.
5. Scarso accesso venoso, come definito dall'impossibilità di ottenere sangue venoso dopo 3 tentativi di venipuntura.
6. Persone la cui occupazione comporta la manipolazione di batteri ETEC, colera o Shigella.
7. Uso regolare (una volta alla settimana o più) di antidiarroici, emollienti delle feci, lassativi, antiacidi o altri agenti per abbassare l'acidità di stomaco.
8. Uso di antimicrobici orali o endovenosi entro 2 settimane dall'inizio dello studio o uso pianificato durante la fase attiva dello studio.
9. Inibitori della pompa protonica, bloccanti H2 o antiacidi entro 48 ore prima della somministrazione o dell'uso pianificato durante la fase attiva dello studio.
10. Schemi intestinali anormali, definiti da <3 evacuazioni a settimana o >2 evacuazioni al giorno in media negli ultimi 6 mesi.
11. Assunzione di probiotici supplementari sotto forma di pillole o compresse entro 2 settimane dall'arruolamento o durante il periodo di studio.
12. - Ha ricevuto precedenti vaccini, provocazioni o esposizione nota a (ad es. Operatore di laboratorio) Shigella negli ultimi 3 anni.
13. Vaccini vivi attenuati ricevuti entro 30 giorni prima del primo trattamento in studio o programmati entro 14 giorni dopo il primo trattamento in studio (ad es. morbillo, parotite e rosolia [MMR]; vaccino antipolio orale [OPV]; varicella; febbre gialla; vaccino influenzale vivo attenuato ).
14. Tutti i vaccini che non sono vaccini vivi attenuati e sono stati ricevuti entro 14 giorni prima del primo trattamento (ad es. COVID-19, tetano, pneumococco, epatite A o B).
15. Trattamento dell'allergia con iniezioni di antigeni entro 30 giorni prima del primo trattamento o programmate entro 14 giorni dopo il primo trattamento.
16. Immunosoppressione come risultato di una malattia sottostante
17. Farmaci immunosoppressori ricevuti entro 30 giorni prima del primo trattamento o uso pianificato durante lo studio (Non esclusioni: 1) spray nasale a base di corticosteroidi; 2) corticosteroidi inalatori; 3) corticosteroidi topici per dermatiti lievi e non complicate; o 4) un singolo ciclo di prednisone orale/parenterale o equivalente a dosi <60 mg/die e durata della terapia <11 giorni con completamento almeno 30 giorni prima dell'arruolamento).
18. Immunoglobulina ricevuta entro 60 giorni prima del primo trattamento.
19. Malattia autoimmune (non esclusiva: psoriasi lieve e ben controllata).
20. Anamnesi di miocardite, pericardite, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con sequele permanenti, aritmia clinicamente significativa (inclusa qualsiasi aritmia che richieda farmaci, trattamento o follow-up clinico).

21. Condizione medica clinicamente significativa, risultati dell'esame fisico, risultati di laboratorio anormali clinicamente significativi o storia medica passata con implicazioni clinicamente significative per la salute attuale. Una condizione o un processo clinicamente significativo include ma non è limitato a:

    1. Un processo che influenzerebbe la risposta immunitaria;
    2. Un processo che richiederebbe farmaci che influenzano la risposta immunitaria;
    3. Qualsiasi controindicazione a ripetute iniezioni o prelievi di sangue;
    4. Una condizione che richiede un intervento medico attivo o un monitoraggio per evitare gravi pericoli per la salute o il benessere del volontario durante il periodo di studio;
    5. Una condizione o un processo per cui segni o sintomi potrebbero essere confusi con reazioni al trattamento o alla sfida;

    6. Qualsiasi condizione specificatamente elencata tra i seguenti criteri di esclusione:

       • Malattia epatica cronica, insufficienza renale, disturbi neurologici instabili o progressivi, diabete mellito, malattia vascolare del collagene (come il lupus), malattia neoplastica attiva (non curata o in remissione), pregressa neoplasia ematologica o convulsioni dall'età di 21 anni;

    7. Uno qualsiasi dei seguenti negli ultimi 10 anni: morbo di Crohn, colite ulcerosa, malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca, ulcere gastriche o intestinali o 2 o più episodi di artrite infiammatoria (dolore articolare e gonfiore);
    8. Qualsiasi storia di infezioni ricorrenti;
    9. Qualsiasi malattia in corso che richieda farmaci giornalieri (vitamine, pillole anticoncezionali, farmaci nasali o topici, consentiti);
    10. Sangue nelle feci in più di 2 occasioni (diverso da piccole quantità dovute allo sforzo) negli ultimi 12 mesi;
    11. Diarrea ricorrente (> 5 episodi negli ultimi 6 mesi, ciascuno della durata di > 3 giorni o più).
22. Storia di consumo eccessivo di alcol o tossicodipendenza negli ultimi 3 anni
23. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica, professionale o di altro tipo che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con o fungerebbe da controindicazione all'aderenza al protocollo, alla valutazione della sicurezza o della reattogenicità o alla capacità di un volontario di fornire il consenso informato
24. Disturbi della coagulazione diagnosticati da un medico (ad esempio, carenza di fattori, coagulopatia o disturbi piastrinici che richiedono precauzioni speciali).
25. Neoplasia (non esclusa dalla partecipazione: volontario a cui è stata asportata chirurgicamente una neoplasia e che, secondo la stima dello sperimentatore, ha una ragionevole certezza di una cura prolungata o che è improbabile che subisca una recidiva della neoplasia durante il periodo dello studio.)
26. Disturbo convulsivo/epilessia: storia di convulsioni negli ultimi tre anni. Escludere anche se il volontario ha usato farmaci per prevenire o curare le convulsioni in qualsiasi momento negli ultimi 3 anni
27. Asplenia: qualsiasi condizione che comporti l'assenza di una milza funzionante
28. Anamnesi di malattia gastrointestinale cronica, inclusa dispepsia grave, intolleranza al lattosio o altre malattie significative del tratto gastrointestinale (ad esempio, sindrome dell'intestino irritabile, sindrome infiammatoria intestinale, ulcera gastrica)
29. Qualsiasi altro criterio che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di partecipare allo studio, la sicurezza dello studio o i risultati dello studio
30. Solo fase 2a: occupazione come addetto alla manipolazione degli alimenti, nella cura dei bambini, nell'assistenza agli anziani o come operatore sanitario con contatto diretto dalla sfida fino a 4 settimane dopo la dimissione a casa.
31. Solo fase 2a: titolo siero Shigella flexneri 2a LPS IgG ≥2500
32. Solo fase 2a: anamnesi di diarrea nei 7 giorni precedenti il ​​trattamento (la diarrea ambulatoriale è definita come ≥ 3 feci molli non formate [grado 3 o superiore] nelle 24 ore).
33. Solo fase 2a: Screening della coltura fecale positiva per la presenza di Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio colera o presenza di protozoi patogeni mediante esame microscopico.
34. Solo fase 2a: Screening della coltura fecale con assenza di flora normale.
35. Solo fase 2a: soggetti che non intendono astenersi dall'assunzione di antipiretici o analgesici nei 7 giorni successivi al trattamento.
36. Solo fase 2a: persone con deficit di IgA (siero IgA <70 mg/dL)
37. Solo fase 2a: sintomi di diarrea del viaggiatore associati a viaggi in paesi in cui Shigella o altre infezioni enteriche sono endemiche (la maggior parte del mondo in via di sviluppo) nei 3 anni precedenti la somministrazione
38. Solo fase 2a: storia di shigellosi negli ultimi 3 anni

39. Solo fase 2a: Anamnesi dei seguenti tipi di chirurgia addominale:

    1. Qualsiasi intervento chirurgico gastrointestinale importante (ad es. Resezione intestinale o splenectomia);
    2. Chirurgia addominale laparoscopica nell'ultimo anno;
    3. Presenza di una grossa cicatrice addominale di origine poco chiara.
40. Solo fase 2a: nota allergia significativa alla ciprofloxacina o al trimetoprim-sulfametossazolo.

41. Solo fase 2a: elettrocardiogramma (ECG) con reperti o caratteristiche clinicamente significativi che interferirebbero con la valutazione della mio/pericardite, come determinato da un laboratorio ECG a contratto o da un cardiologo, incluso uno dei seguenti:

    1. Disturbo della conduzione (blocco di branca destro o sinistro completo o disturbo della conduzione intraventricolare aspecifico con QRS ≥120 ms, intervallo PR ≥220 ms, qualsiasi blocco AV di secondo o terzo grado o prolungamento dell'intervallo QTc >450 ms);
    2. Anomalia della ripolarizzazione (segmento ST o onda T) che interferirà con la valutazione della mio/pericardite;
    3. Aritmia atriale o ventricolare significativa;
    4. Frequenti ectopie atriali o ventricolari (per es., frequenti contrazioni atriali premature, 2 contrazioni ventricolari premature consecutive);
    5. sopraslivellamento del tratto ST compatibile con ischemia;
    6. Evidenza di infarto miocardico passato o in evoluzione.