Bakteriofagivalmisteen ShigActive™ turvallisuus ja tehokkuus ihmisen kokeellisessa Shigelloosin mallissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18-50 vuotta.
2. Pääsy sydän- ja verisuonitautien kliiniseen paikkaan ja käytettävissä ja halukas seurattavaksi suunnitellun tutkimuksen ajan, mukaan lukien kaikki seurantakäynnit.
3. Pystyy ja haluaa antaa tietoisen suostumuksen.
4. Halukas osallistumaan sen jälkeen, kun kaikki oikeudenkäynnin näkökohdat selitettiin.

5. Ymmärryksen arviointi:

   1. Vapaaehtoinen osoittaa ymmärtävänsä tämän tutkimuksen;
   2. Täyttää kyselylomakkeen ennen ensimmäistä hoitoa ja osoittaa suullisesti ymmärtävänsä kaikki väärin vastatut kyselylomakkeet;
   3. Saa 70 % tai korkeamman läpäisypisteen ymmärtämisen arviointityökalussa.
6. Suostuu olemaan ilmoittautumatta toiseen tutkimusagentin tutkimukseen tutkimuksen aikana, lukuun ottamatta mahdollisesti henkeä pelastavia tai COVID-19:ään liittyviä kokeellisia hoitoja.
7. Hyvä yleisterveys sairaushistorian, fyysisen kokeen ja seulontalaboratoriokokeiden tai kliinisen laboratorion poikkeavuuksien perusteella PI:n kliinisen arvion mukaan.
8. Suostuu olemaan luovuttamatta verta tai verituotteita tutkimukseen osallistumisen aikana tai 30 päivään tutkimukseen osallistumisen päättymisen jälkeen.

9. Normaalilla/hyväksyttävillä laboratoriorajoilla seulonnan aikana, mukaan lukien:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (1500-8000/mm^3; 1200-8000/mm^3 afroamerikkalaisilla koehenkilöillä);
   2. Bilirubiini (<1,4 mg/dl, ellei tunneta Gilbertin oireyhtymää, sitten >2,0 mg/dl);
   3. Seerumin IgA (≥70 mg/dl tai alle normaalialueen alarajan);
   4. HLA-B27-negatiivinen (vain vaihe 2a);
   5. Ulosteviljelmä (ei Salmonellaa, Shigellaa, Campylobacter, Yersinia; normaali kasvisto; ei patogeenisiä alkueläimiä mikroskooppisen tutkimuksen mukaan).

10. Hemoglobiini ≥ 11,5 g/dl vapaaehtoisille, joille määritettiin naissukupuoli syntyessään, ≥ 13,0 g/dl vapaaehtoisille, joille on määritetty miessukupuoli syntymän yhteydessä.

    a. Transsukupuolisten osallistujien, jotka ovat saaneet hormonihoitoa yli 6 kuukautta peräkkäin, määritä hemoglobiinikelpoisuus sen sukupuolen perusteella, johon he tunnistautuvat (eli transsukupuolisen naisen, joka on saanut hormonihoitoa yli 6 peräkkäistä kuukautta, kelpoisuus tulee arvioida käyttämällä hemoglobiiniparametreja henkilöille, joille on määritetty naissukupuoli syntymähetkellä).

11. Valkosolujen määrä = 3 300 - 11 000 (afrikkalais-amerikkalaisilla 2 800 - 11 000) solua/mm^3.
12. Lymfosyyttien kokonaismäärä ≥800 solua/mm^3.
13. Jäljellä oleva ero joko laitoksen normaalialueella tai paikan päällä lääkärin suostumuksella.
14. Verihiutaleet = 125 000 - 450 000/mm^3.
15. Kemiapaneeli: alaniiniaminotransferaasi (ALT) <1,25 kertaa normaalin institutionaalinen yläraja ja kreatiniini ≤ normaalin institutionaaliset ylärajat.
16. Negatiivinen HIV-1- ja -2-veritesti: FDA:n hyväksymä entsyymi-immunomääritys (EIA) on oltava negatiivinen.
17. Negatiivinen HBsAg:lle.
18. Negatiivinen HCV-vasta-aineelle.

19. Vapaaehtoiset, joille on määritetty naissukupuoli syntymän yhteydessä: negatiivinen seerumin tai virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-HCG) -raskaustesti, joka suoritettiin ennen ilmoittautumista ja 24 tunnin sisällä ensimmäisestä hoidosta.

    a. Raskaustestiä ei vaadita henkilöiltä, ​​jotka EIVÄT ole lisääntymiskykyisiä täydellisen kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston vuoksi.

20. Lisääntymisstatus: Vapaaehtoisen, jolle syntyessään määritettiin naissukupuoli, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä, joka määritellään FDA:n suositteleman ehkäisymenetelmän tai menetelmien yhdistelmän johdonmukaiseksi ja oikeaksi käytöksi tuotteen etiketin mukaisesti. Esimerkiksi:

    1. Estemenetelmä (kuten kondomit, pallea tai kohdunkaulan korkki), jota käytetään spermisidin kanssa, ja toinen menetelmä, kuten reseptimääräinen hormonaalinen ehkäisyvalmiste;
    2. Kohdunsisäinen laite (IUD);
    3. Reseptillä määrätty hormonaalinen ehkäisyvalmiste, joka otetaan tai annetaan suun kautta (pillerit), ihon läpi (laastari) ihonalaisesti tai lihakseen käytettynä yhdessä muun menetelmän, kuten estemenetelmien, kanssa;
    4. Täydellinen pidättyvyys;
    5. Naispuolisen osallistujan monogaamisen miespuolisen kumppanin sterilointi ennen tutkimukseen tuloa;
    6. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukainen, ovulaation jälkeinen.
21. Vapaaehtoisten, joille syntyessään määrättiin naissukupuoli, on myös sovittava, etteivät he hae raskautta vaihtoehtoisilla menetelmillä, kuten keinosiemennyksellä tai koeputkihedelmöityksellä, ennen kuin viimeinen vaadittu klinikkakäynti on päättynyt.
22. Vain vaihe 2a: Saatavilla 12 päivän sairaalahoitoon.
23. Vain vaihe 2a: Täysin rokotettu COVID-19:ää vastaan ​​vähintään 30 päivää ennen ilmoittautumista.
24. Vain vaihe 2a: Totuttelujakson onnistuneesti päätökseen päivänä -1.

Poissulkemiskriteerit:

1. Verituotteet vastaanotettu 120 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa.
2. Tutkimushenkilöt vastaanotettiin 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa.
3. Painoindeksi (BMI) alle 19,0 kg/m2 tai suurempi kuin 36,0 kg/m2.
4. Raskaana oleva tai imettävä.
5. Huono laskimopääsy, joka määritellään kyvyttömyyteen saada laskimoverta 3 laskimopunktioyrityksen jälkeen.
6. Henkilöt, joiden ammattiin liittyy ETEC-, kolera- tai Shigella-bakteerien käsittely.
7. Säännöllinen (kerran viikossa tai useammin) ripulilääkkeiden, ulostetta pehmentävien aineiden, laksatiivien, antasidien tai muiden mahalaukun happamuutta vähentävien aineiden käyttö.
8. Suun kautta tai suonensisäisesti otettavien mikrobilääkkeiden käyttö 2 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta tai suunniteltu käyttö aktiivisen tutkimusvaiheen aikana.
9. Protonipumpun estäjät, H2-salpaajat tai antasidit 48 tunnin sisällä ennen annostelua tai suunniteltua käyttöä aktiivisen tutkimusvaiheen aikana.
10. Epänormaalit ulosteet, jotka määritellään keskimäärin <3 ulosteella viikossa tai >2 ulosteella päivässä keskimäärin viimeisen 6 kuukauden aikana.
11. Lisäprobioottien ottaminen pillereiden tai tablettien muodossa 2 viikon sisällä ilmoittautumisesta tai tutkimusjakson aikana.
12. Sai aikaisemmat rokotteet, haasteet tai tunnettu altistuminen (esim. laboratoriotyöntekijä) Shigellalle viimeisen kolmen vuoden aikana.
13. Elävät heikennetyt rokotteet, jotka on saatu 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai jotka on suunniteltu 14 päivän kuluessa ensimmäisen tutkimushoidon jälkeen (esim. tuhkarokko, sikotauti ja vihurirokko [MMR]; oraalinen poliorokote [OPV]; vesirokko; keltakuumerokote; elävä heikennetty influenssarokote ).
14. Kaikki rokotteet, jotka eivät ole eläviä heikennettyjä rokotteita ja jotka on saatu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa (esim. COVID-19, tetanus, pneumokokki, hepatiitti A tai B).
15. Allergiahoito antigeeniruiskeilla 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa tai jotka on suunniteltu 14 päivän sisällä ensimmäisen hoidon jälkeen.
16. Immunosuppressio taustalla olevan sairauden seurauksena
17. Immunosuppressiiviset lääkkeet, jotka on saatu 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa tai suunniteltua käyttöä tutkimuksen aikana (Ei poissulkeva: 1) kortikosteroidinenäsumute; 2) inhaloitavat kortikosteroidit; 3) paikalliset kortikosteroidit lievään, komplisoitumattomaan ihotulehdukseen; tai 4) yksi annos suun/parenteraalista prednisonia tai vastaavaa annoksilla < 60 mg/vrk ja hoidon pituus < 11 päivää, ja hoidon päättyminen vähintään 30 päivää ennen ilmoittautumista).
18. Immunoglobuliini saatu 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoa.
19. Autoimmuunisairaus (ei poissulkeva: lievä, hyvin hallittu psoriaasi).
20. Aiempi sydänlihastulehdus, perikardiitti, kardiomyopatia, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, jolla on pysyviä jälkitauteja, kliinisesti merkittävä rytmihäiriö (mukaan lukien mikä tahansa lääkitystä, hoitoa tai kliinistä seurantaa vaativa rytmihäiriö).

21. Kliinisesti merkittävä sairaus, fyysisen tutkimuksen löydökset, kliinisesti merkittävät epänormaalit laboratoriotulokset tai aiempi sairaushistoria, jolla on kliinisesti merkittäviä vaikutuksia nykyiseen terveyteen. Kliinisesti merkittävä tila tai prosessi sisältää, mutta ei rajoitu näihin:

    1. Prosessi, joka vaikuttaisi immuunivasteeseen;
    2. Prosessi, joka vaatisi immuunivasteeseen vaikuttavaa lääkitystä;
    3. Mikä tahansa vasta-aihe toistuville injektioille tai verikokeille;
    4. Tila, joka vaatii aktiivista lääketieteellistä väliintuloa tai seurantaa vakavan vaaran välttämiseksi vapaaehtoisen terveydelle tai hyvinvoinnille tutkimusjakson aikana;
    5. Tila tai prosessi, jonka merkit tai oireet voidaan sekoittaa hoitoon tai haasteeseen liittyviin reaktioihin;

    6. Mikä tahansa alla olevien poissulkemiskriteerien joukossa erityisesti lueteltu ehto:

       • Krooninen maksasairaus, munuaisten vajaatoiminta, epästabiilit tai etenevät neurologiset häiriöt, diabetes mellitus, kollageeniverisuonisairaus (kuten lupus), aktiivinen neoplastinen sairaus (ei parantunut tai remissiossa), aikaisempi hematologinen pahanlaatuisuus tai kohtaus 21 vuoden iästä lähtien;

    7. Mikä tahansa seuraavista viimeisen 10 vuoden aikana: Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, ärtyvä suolen sairaus, keliakia, maha- tai suolistohaavat tai 2 tai useampi tulehduksellinen niveltulehdus (nivelkipu ja turvotus);
    8. Toistuvien infektioiden historia;
    9. Mikä tahansa nykyinen sairaus, joka vaatii päivittäistä lääkitystä (vitamiinit, ehkäisypillerit, nenä- tai paikallislääkkeet, sallittu);
    10. Veri ulosteessa > 2 kertaa (paitsi pieniä määriä rasittamisesta) viimeisen 12 kuukauden aikana;
    11. Toistuva ripuli (> 5 jaksoa viimeisen 6 kuukauden aikana, jokainen kesti yli 3 päivää tai kauemmin).
22. Liiallinen alkoholinkäyttö tai huumeriippuvuus viimeisen 3 vuoden aikana
23. Mikä tahansa lääketieteellinen, psykiatrinen, ammatillinen tai muu sairaus, joka tutkijan arvion mukaan häiritsisi protokollan noudattamista, turvallisuuden tai reaktogeenisuuden arviointia tai vapaaehtoisen kykyä antaa tietoinen suostumus tai toimii vasta-aiheena sille
24. Lääkärin diagnosoima verenvuotohäiriö (esim. tekijän puutos, koagulopatia tai verihiutaleiden häiriö, joka vaatii erityisiä varotoimia).
25. Pahanlaatuisuus (Ei poissuljettu osallistumisesta: Vapaaehtoinen, jolta on leikattu pahanlaatuinen syöpä kirurgisesti ja jolla on tutkijan arvion mukaan kohtuullinen varmuus jatkuvasta paranemisesta tai jolla ei todennäköisesti tapahdu pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumista tutkimuksen aikana.)
26. Kohtaushäiriö/epilepsia: Aiemmat kohtaukset kolmen viime vuoden aikana. Sulje pois myös, jos vapaaehtoinen on käyttänyt lääkkeitä estääkseen tai hoitaakseen kohtauksia milloin tahansa viimeisen 3 vuoden aikana
27. Asplenia: mikä tahansa tila, joka johtaa toimivan pernan puuttumiseen
28. Aiempi krooninen GI-sairaus, mukaan lukien vaikea dyspepsia, laktoosi-intoleranssi tai muu merkittävä ruoansulatuskanavan sairaus (esim. ärtyvän suolen oireyhtymä, tulehduksellinen suolen oireyhtymä, mahahaava)
29. Kaikki muut kriteerit, jotka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisivat tutkittavan kyvyn osallistua tutkimukseen, tutkimuksen turvallisuuden tai tutkimuksen tuloksia
30. Vain vaihe 2a: Ammatti elintarvikkeiden käsittelijänä, lastenhoidossa, vanhustenhoidossa tai terveydenhuollon työntekijänä, joka on suorassa kontaktissa haasteesta 4 viikkoon kotiinpääsyn jälkeen.
31. Vain vaihe 2a: Seerumin Shigella flexneri 2a LPS IgG -tiitteri ≥2500
32. Vain vaihe 2a: Aiempi ripuli 7 päivää ennen hoitoa (avohoitoripuli määritellään ≥ 3 muotoutumattomaksi [aste 3 tai suurempi] löysäksi ulosteeksi 24 tunnin aikana).
33. Vain vaihe 2a: Ulosteviljelmän seulonta, joka on positiivinen Salmonellan, Shigellan, Campylobacterin, Yersinia, Vibrio choleran tai patogeenisten alkueläinten esiintymisen varalta mikroskooppisella tutkimuksella.
34. Vain vaihe 2a: Ulosteviljelmän seulonta normaalin kasviston puuttuessa.
35. Vain vaihe 2a: Koehenkilöt, jotka eivät halua pidättäytyä ottamasta kuumetta alentavia tai kipulääkkeitä hoidon jälkeen 7 päivän aikana.
36. Vain vaihe 2a: Henkilöt, joilla on IgA-puutos (seerumin IgA <70 mg/dl)
37. Vain vaihe 2a: Matkustajien ripulin oireet, jotka liittyvät matkustamiseen maihin, joissa Shigella tai muut suolistoinfektiot ovat endeemisiä (useimmissa kehitysmaissa) kolmen vuoden sisällä ennen annostelua
38. Vain vaihe 2a: Shigelloosin historia viimeisen 3 vuoden aikana

39. Vain vaihe 2a: Seuraavien vatsaleikkausten historia:

    1. Mikä tahansa suuri GI-leikkaus (esim. suolen resektio tai splenektomia);
    2. Laparoskopinen vatsan leikkaus viimeisen vuoden aikana;
    3. Epäselvää alkuperää olevan suuren vatsan arven esiintyminen.
40. Vain vaihe 2a: Tunnettu merkittävä allergia siprofloksasiinille tai trimetopriimisulfametoksatsolille.

41. Vain vaihe 2a: Elektrokardiogrammi (EKG), jossa on kliinisesti merkittäviä löydöksiä tai piirteitä, jotka häiritsevät myo/perikardiitin arviointia sopimuksen EKG-laboratorion tai kardiologin määrittämänä, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Johtamishäiriö (täydellinen vasemman tai oikeanpuoleinen haarakatkos tai epäspesifinen intraventrikulaarinen johtumishäiriö QRS:lla ≥120 ms, PR-väli ≥220 ms, mikä tahansa toisen tai kolmannen asteen AV-katkos tai QTc-ajan pidentyminen >450 ms);
    2. Repolarisaation (ST-segmentin tai T-aallon) poikkeavuus, joka häiritsee myo/perikardiitin arviointia;
    3. Merkittävä eteis- tai kammiorytmihäiriö;
    4. Toistuva eteis- tai kammionektopia (esim. usein toistuvat ennenaikaiset eteissupistukset, 2 ennenaikaista kammioiden supistusta peräkkäin);
    5. ST-korkeus, joka on yhdenmukainen iskemian kanssa;
    6. Todisteet menneestä tai kehittyvästä sydäninfarktista.