Безопасность и эффективность препарата бактериофага ShigActive™ в экспериментальной модели шигеллеза у человека

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 50 лет.
2. Доступ к клиническому центру сердечно-сосудистых заболеваний, а также доступность и готовность к наблюдению в течение запланированного периода исследования, включая все последующие визиты.
3. Способны и готовы дать информированное согласие.
4. Готов участвовать после объяснения всех аспектов судебного разбирательства.

5. Оценка понимания:

   1. Доброволец демонстрирует понимание этого исследования;
   2. Заполняет анкету до первого сеанса лечения, устно демонстрируя понимание всех пунктов анкеты, на которые были даны неправильные ответы;
   3. Получает проходной балл 70% или выше по Инструменту оценки понимания.
6. Соглашается не участвовать в другом исследовании исследуемого исследовательского агента во время исследования, за исключением потенциально спасительных или связанных с COVID-19 экспериментальных методов лечения.
7. Хорошее общее состояние здоровья, подтвержденное анамнезом, физическим осмотром и скрининговыми лабораторными тестами или клиническими лабораторными отклонениями в соответствии с клинической оценкой PI.
8. Соглашается не сдавать кровь или продукты крови во время участия в исследовании или в течение 30 дней после завершения участия в исследовании.

9. В пределах нормальных/приемлемых лабораторных диапазонов во время скрининга, включая:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (1500-8000/мм^3; 1200-8000/мм^3 для афроамериканцев);
   2. Билирубин (<1,4 мг/дл, если не известен синдром Жильбера, затем >2,0 мг/дл);
   3. IgA в сыворотке (≥70 мг/дл или ниже нижнего предела нормы);
   4. HLA-B27 отрицательный (только фаза 2а);
   5. Посев кала (отсутствие сальмонелл, шигелл, кампилобактеров, иерсиний; наличие нормальной флоры; отсутствие патогенных простейших при микроскопическом исследовании).

10. Гемоглобин ≥11,5 г/дл для добровольцев, которым при рождении был присвоен женский пол, ≥13,0 г/дл для добровольцев, которым при рождении был присвоен мужской пол.

    а. Для трансгендерных участников, которые получали гормональную терапию более 6 месяцев подряд, определяйте соответствие критериям гемоглобина в зависимости от пола, с которым они идентифицируют себя (т. с использованием показателей гемоглобина для лиц, приписанных к женскому полу при рождении).

11. Количество лейкоцитов = от 3300 до 11000 (2800-11000 для афроамериканцев) клеток/мм^3.
12. Общее количество лимфоцитов ≥800 клеток/мм^3.
13. Остальная разница либо в пределах нормы учреждения, либо с разрешения врача места.
14. Тромбоциты = от 125 000 до 450 000/мм^3.
15. Химическая панель: аланинаминотрансфераза (АЛТ) <1,25 раза выше установленного верхнего предела нормы и креатинин ≤ установленного верхнего предела нормы.
16. Отрицательный анализ крови на ВИЧ-1 и -2: должен иметь отрицательный результат иммуноферментного анализа (ИФА), одобренный FDA.
17. Отрицательный на HBsAg.
18. Отрицательный результат на антитела к ВГС.

19. Добровольцы, которым был назначен женский пол при рождении: отрицательный тест на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче, проведенный до включения в исследование и в течение 24 часов после первоначального лечения.

    а. Лица, которые НЕ имеют репродуктивного потенциала из-за перенесенной тотальной гистерэктомии или двусторонней овариэктомии, не обязаны проходить тест на беременность.

20. Репродуктивный статус: доброволец, которому при рождении был назначен женский пол, должен дать согласие на использование адекватной контрацепции, определяемой как последовательное и правильное использование метода контрацепции, рекомендованного FDA, или комбинации методов в соответствии с этикеткой продукта. Например:

    1. Барьерный метод (например, презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок), используемый в сочетании со спермицидом, и другой метод, например гормональные контрацептивы, отпускаемые по рецепту;
    2. Внутриматочная спираль (ВМС);
    3. Гормональные контрацептивы, отпускаемые по рецепту, принимаются или вводятся перорально (таблетки), трансдермально (пластыри), подкожно или внутримышечно в сочетании с другими методами, такими как барьерные методы;
    4. Полное воздержание;
    5. Стерилизация моногамного партнера-мужчины участницы женского пола до включения в исследование;
    6. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное.
21. Добровольцы, которым при рождении был присвоен женский пол, также должны согласиться не добиваться беременности с помощью альтернативных методов, таких как искусственное оплодотворение или экстракорпоральное оплодотворение, до последнего визита в клинику, предусмотренного протоколом.
22. Только фаза 2а: Доступно для 12-дневного пребывания в стационаре.
23. Только фаза 2a: полная вакцинация против COVID-19 не менее чем за 30 дней до зачисления.
24. Только Фаза 2а: Успешное завершение стационарного периода акклиматизации в День -1.

Критерий исключения:

1. Препараты крови получали в течение 120 дней до первого лечения.
2. Исследовательские агенты получали в течение 30 дней до первой обработки.
3. Индекс массы тела (ИМТ) менее 19,0 кг/м2 или более 36,0 кг/м2.
4. Беременные или кормящие грудью.
5. Плохой венозный доступ, определяемый невозможностью получить венозную кровь после 3 попыток венепункции.
6. Лица, чья профессия связана с обращением с бактериями ETEC, холеры или шигеллы.
7. Регулярное (один раз в неделю или чаще) использование противодиарейных средств, размягчителей стула, слабительных, антацидов или других средств для снижения кислотности желудка.
8. Использование пероральных или внутривенных противомикробных препаратов в течение 2 недель после начала исследования или запланированное использование во время активной фазы исследования.
9. Ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы или антациды в течение 48 часов до введения дозы или планируемого применения во время активной фазы исследования.
10. Аномальный характер стула, определяемый <3 стулами в неделю или >2 стулами в день в среднем за последние 6 месяцев.
11. Прием дополнительных пробиотиков в виде пилюль или таблеток в течение 2 недель после зачисления или в течение периода обучения.
12. Получил предшествующие вакцины, контрольные заражения или известное воздействие (например, лаборант) Shigella в течение последних 3 лет.
13. Живые аттенуированные вакцины, полученные в течение 30 дней до первого исследуемого лечения или запланированные в течение 14 дней после первого исследуемого лечения (например, против кори, эпидемического паротита и краснухи [MMR]; оральная полиовакцина [OPV]; ветряная оспа; желтая лихорадка; живая аттенуированная вакцина против гриппа ).
14. Любые вакцины, которые не являются живыми аттенуированными вакцинами и были получены в течение 14 дней до первого лечения (например, против COVID-19, столбняка, пневмококка, гепатита А или В).
15. Лечение аллергии с помощью инъекций антигена в течение 30 дней до первого лечения или запланированных в течение 14 дней после первого лечения.
16. Иммуносупрессия в результате основного заболевания
17. Иммунодепрессанты, полученные в течение 30 дней до первого лечения или планируемого использования во время исследования (не исключая: 1) кортикостероидный назальный спрей; 2) ингаляционные кортикостероиды; 3) топические кортикостероиды при легком неосложненном дерматите; или 4) однократный курс перорального/парентерального преднизолона или его эквивалента в дозах <60 мг/сут и продолжительности терапии <11 дней с завершением не менее чем за 30 дней до включения в исследование).
18. Иммуноглобулин получали в течение 60 дней до первой обработки.
19. Аутоиммунное заболевание (не исключение: легкий, хорошо контролируемый псориаз).
20. История миокардита, перикардита, кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности с необратимыми последствиями, клинически значимой аритмии (включая любую аритмию, требующую медикаментозного лечения, лечения или клинического наблюдения).

21. Клинически значимое заболевание, результаты медицинского осмотра, клинически значимые аномальные лабораторные результаты или история болезни в прошлом с клинически значимыми последствиями для текущего состояния здоровья. Клинически значимое состояние или процесс включает, но не ограничивается:

    1. Процесс, который повлияет на иммунный ответ;
    2. Процесс, который потребует лекарств, влияющих на иммунный ответ;
    3. Любые противопоказания к повторным инъекциям или забору крови;
    4. Состояние, которое требует активного медицинского вмешательства или наблюдения для предотвращения серьезной опасности для здоровья или благополучия добровольца в течение периода исследования;
    5. Состояние или процесс, признаки или симптомы которого можно спутать с реакцией на лечение или провокацию;

    6. Любое состояние, конкретно указанное среди критериев исключения ниже:

       • Хроническое заболевание печени, почечная недостаточность, нестабильные или прогрессирующие неврологические расстройства, сахарный диабет, заболевание коллагеновых сосудов (например, волчанка), активное новообразование (неизлеченное или в стадии ремиссии), перенесенное гематологическое злокачественное новообразование или судороги с 21 года;

    7. Любое из следующего за последние 10 лет: болезнь Крона, язвенный колит, заболевание раздраженного кишечника, глютеновая болезнь, язва желудка или кишечника или 2 или более эпизодов воспалительного артрита (боль и отек суставов);
    8. Любая история рецидивирующих инфекций;
    9. Любое текущее заболевание, требующее ежедневного приема лекарств (разрешены витамины, противозачаточные таблетки, назальные или местные препараты);
    10. Кровь в кале >2 раз (кроме небольшого количества при натуживании) за последние 12 месяцев;
    11. Рецидивирующая диарея (> 5 эпизодов за последние 6 месяцев, каждый из которых длится более 3 дней).
22. История чрезмерного употребления алкоголя или наркотической зависимости в течение последних 3 лет
23. Любое медицинское, психиатрическое, профессиональное или другое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать или служить противопоказанием для соблюдения протокола, оценки безопасности или реактогенности или способности добровольца дать информированное согласие.
24. Нарушение свертываемости крови, диагностированное врачом (например, дефицит фактора, коагулопатия или нарушение тромбоцитов, требующее особых мер предосторожности).
25. Злокачественное новообразование (не исключаются из участия: добровольцы, у которых злокачественное новообразование было удалено хирургическим путем и у которого, по оценке исследователя, есть достаточная уверенность в устойчивом излечении или у которого маловероятно возникновение рецидива злокачественного новообразования в течение периода исследования).
26. Судорожное расстройство/эпилепсия: судороги в анамнезе в течение последних трех лет. Также исключите, использовал ли доброволец лекарства для предотвращения или лечения припадков в любое время в течение последних 3 лет.
27. Аспления: любое состояние, приводящее к отсутствию функциональной селезенки.
28. Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, включая тяжелую диспепсию, непереносимость лактозы или другие серьезные заболевания желудочно-кишечного тракта (например, синдром раздраженного кишечника, синдром воспалительного кишечника, язвенная болезнь желудка)
29. Любые другие критерии, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу возможность субъекта участвовать в исследовании, безопасность исследования или результаты исследования.
30. Только Фаза 2a: Работа в качестве работника пищевой промышленности, в уходе за детьми, в уходе за престарелыми или в качестве медицинского работника с прямым контактом с момента заражения до 4 недель после выписки домой.
31. Только фаза 2a: сыворотка Shigella flexneri 2a, титр LPS IgG ≥2500
32. Только фаза 2а: диарея в анамнезе за 7 дней до лечения (амбулаторная диарея определяется как ≥ 3 случаев неоформленного [степени 3 или выше] жидкого стула в течение 24 часов).
33. Только фаза 2а: Положительный скрининг посева кала на наличие Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera или наличие патогенных простейших при микроскопическом исследовании.
34. Только фаза 2а: посев кала на скрининг при отсутствии нормальной флоры.
35. Только фаза 2а: Субъекты, которые не желают воздерживаться от приема жаропонижающих или анальгетиков в течение 7 дней после лечения.
36. Только фаза 2а: лица с дефицитом IgA (сывороточный IgA <70 мг/дл)
37. Только фаза 2а: симптомы диареи путешественников, связанные с поездками в страны, эндемичные по шигеллам или другим кишечным инфекциям (большинство развивающихся стран), в течение 3 лет до введения дозы
38. Только фаза 2а: шигеллез в анамнезе в течение последних 3 лет.

39. Только фаза 2а: История следующих видов абдоминальной хирургии:

    1. Любая крупная операция на желудочно-кишечном тракте (например, резекция кишечника или спленэктомия);
    2. Лапароскопические абдоминальные операции в течение последнего года;
    3. Наличие большого рубца на животе неясного происхождения.
40. Только фаза 2а: известная выраженная аллергия на ципрофлоксацин или триметоприм-сульфаметоксазол.

41. Только фаза 2а: Электрокардиограмма (ЭКГ) с клинически значимыми изменениями или признаками, которые могут помешать оценке мио/перикардита, как определено контрактной лабораторией ЭКГ или кардиологом, включая любое из следующего:

    1. Нарушение проводимости (полная блокада левой или правой ножки пучка Гиса или неспецифическое нарушение внутрижелудочковой проводимости с комплексом QRS ≥120 мс, интервалом PR ≥220 мс, любая АВ-блокада второй или третьей степени или удлинение интервала QTc >450 мс);
    2. Нарушение реполяризации (сегмент ST или зубец T), которое будет мешать оценке мио/перикардита;
    3. Значительная предсердная или желудочковая аритмия;
    4. частые предсердные или желудочковые экстрасистолы (например, частые экстрасистолы предсердий, 2 экстрасистолы желудочков подряд);
    5. Элевация ST соответствует ишемии;
    6. Доказательства перенесенного или развившегося инфаркта миокарда.