Säkerhet och effektivitet av bakteriofagberedningen, ShigActive™, i en mänsklig experimentell modell av shigellosis

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 50 år.
2. Tillgång till CVD klinisk plats och tillgänglig och villig att följas under den planerade varaktigheten av studien, inklusive alla uppföljningsbesök.
3. Kan och vill ge informerat samtycke.
4. Villig att delta efter att alla aspekter av rättegången förklaras.

5. Bedömning av förståelse:

   1. Volontär visar förståelse för denna studie;
   2. Fyller i ett frågeformulär före första behandlingen med muntlig demonstration av förståelse för alla frågeformulär som besvarats felaktigt;
   3. Får ett godkänt resultat på 70 % eller högre på verktyget för bedömning av förståelse.
6. Går med på att inte anmäla sig till en annan studie av ett forskningsagent under studien, med undantag för potentiellt livräddande eller covid-19-relaterade experimentella behandlingar.
7. God allmän hälsa som visas av medicinsk historia, fysisk undersökning och screeninglaboratorietester eller kliniska laboratorieavvikelser enligt klinisk bedömning av PI.
8. Går med på att inte donera blod eller blodprodukter under deltagande i studien eller under 30 dagar efter avslutad studiedeltagande.

9. Inom normala/acceptabla laboratorieintervall under screening inklusive:

   1. Absolut neutrofilantal (1 500-8 000/mm^3; 1 200-8 000/mm^3 för afroamerikanska försökspersoner);
   2. Bilirubin (<1,4 mg/dL om inte Gilberts syndrom är känt, sedan >2,0 mg/dL);
   3. Serum IgA (≥70 mg/dL eller under den nedre normalgränsen);
   4. HLA-B27 negativ (endast fas 2a);
   5. Avföringsodling (Ingen Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia; förekomst av normal flora; inga patogena protozoer vid mikroskopisk undersökning).

10. Hemoglobin ≥11,5 g/dL för frivilliga som tilldelades kvinnligt kön vid födseln, ≥13,0 g/dL för frivilliga som tilldelades manligt kön vid födseln.

    a. För transpersoner som har varit på hormonbehandling i mer än 6 månader i följd, bestäm hemoglobinberättigande baserat på det kön som de identifierar sig med (dvs en transkön som har varit på hormonbehandling i mer än 6 månader i följd bör bedömas för berättigande med hjälp av hemoglobinparametrarna för personer som tilldelats kvinnligt kön vid födseln).

11. Antal vita blodkroppar = 3 300 till 11 000 (2 800-11 000 för afroamerikaner) celler/mm^3.
12. Totalt antal lymfocyter ≥800 celler/mm^3.
13. Återstående skillnad antingen inom institutionellt normalområde eller med läkares godkännande.
14. Blodplättar = 125 000 till 450 000/mm^3.
15. Kemipanel: alaninaminotransferas (ALT) <1,25 gånger institutionell övre normalgräns och kreatinin ≤ institutionell övre normalgräns.
16. Negativa HIV-1 och -2 blodprov: måste ha en negativ FDA-godkänd enzymimmunanalys (EIA).
17. Negativt för HBsAg.
18. Negativt för HCV-antikropp.

19. Frivilliga som tilldelades kvinnligt kön vid födseln: negativt serum eller urin beta humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstest utfört före inskrivning och inom 24 timmar efter initial behandling.

    a. Personer som INTE har reproduktionspotential på grund av att de har genomgått total hysterektomi eller bilateral ooforektomi behöver inte genomgå graviditetstest.

20. Reproduktiv status: En frivillig som tilldelades kvinnligt kön vid födseln måste gå med på att använda adekvat preventivmedel, definierat som konsekvent och korrekt användning av en FDA-rekommenderad preventivmetod eller kombination av metoder i enlighet med produktetiketten. Till exempel:

    1. Barriärmetod (som kondomer, diafragma eller livmoderhalsmössa) används tillsammans med spermiedödande medel, och en annan metod som receptbelagda hormonella preventivmedel;
    2. Intrauterin enhet (IUD);
    3. Receptbelagda hormonella preventivmedel som tas eller administreras via oralt (piller), transdermalt (plåster) subdermalt eller intramuskulärt som används i kombination med en annan metod, såsom barriärmetoder;
    4. Fullständig avhållsamhet;
    5. Sterilisering av en kvinnlig deltagares monogama manliga partner före inträde i studien;
    6. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, post-ägglossning.
21. Frivilliga som tilldelats kvinnligt kön vid födseln måste också gå med på att inte söka graviditet genom alternativa metoder, såsom konstgjord insemination eller provrörsbefruktning förrän efter det sista protokollbesöket på kliniken.
22. Endast fas 2a: Tillgänglig för 12 dagars slutenvård.
23. Endast fas 2a: Helt vaccinerad mot COVID-19 i minst 30 dagar före inskrivning.
24. Endast fas 2a: framgångsrikt slutförande av slutenvårdsperioden på dag -1.

Exklusions kriterier:

1. Blodprodukter mottagna inom 120 dagar före första behandlingen.
2. Undersökande forskningsagenter erhållits inom 30 dagar före första behandlingen.
3. Body mass index (BMI) mindre än 19,0 kg/m2 eller större än 36,0 kg/m2.
4. Gravid eller ammar.
5. Dålig venös åtkomst, definierad av oförmåga att få venöst blod efter 3 venpunktionsförsök.
6. Personer vars yrke involverar hantering av ETEC, kolera eller Shigella-bakterier.
7. Regelbunden (en gång i veckan eller mer) användning av antidiarrémedel, avföringsmjukgörare, laxermedel, antacida eller andra medel för att sänka surheten i magen.
8. Användning av orala eller IV antimikrobiella medel inom 2 veckor efter studiestart eller planerad användning under aktiv studiefas.
9. Protonpumpshämmare, H2-blockerare eller antacida inom 48 timmar före dosering eller planerad användning under aktiv studiefas.
10. Onormala tarmmönster, definierade av <3 avföringar per vecka eller >2 avföringar per dag i genomsnitt under de senaste 6 månaderna.
11. Att ta kompletterande probiotika i form av piller eller tabletter inom 2 veckor efter inskrivning eller under studieperioden.
12. Fick tidigare vacciner, utmaningar eller känd exponering för (t.ex. laboratoriearbetare) Shigella under de senaste 3 åren.
13. Levande försvagade vacciner erhållits inom 30 dagar före första studiebehandlingen eller planerade inom 14 dagar efter den första studiebehandlingen (t.ex. mässling, påssjuka och röda hund [MMR]; oralt poliovaccin [OPV]; varicella; gula febern; levande försvagat influensavaccin ).
14. Alla vacciner som inte är levande försvagade vacciner och som mottagits inom 14 dagar före första behandlingen (t.ex. COVID-19, stelkramp, pneumokocker, hepatit A eller B).
15. Allergibehandling med antigeninjektioner inom 30 dagar före första behandling eller som planeras inom 14 dagar efter första behandling.
16. Immunsuppression som ett resultat av en underliggande sjukdom
17. Immunsuppressiva läkemedel som erhållits inom 30 dagar före första behandling eller planerad användning under studien (ej uteslutande: 1) kortikosteroidnässpray; 2) inhalerade kortikosteroider; 3) topikala kortikosteroider för mild, okomplicerad dermatit; eller 4) en enda kur med oral/parenteral prednison eller motsvarande vid doser <60 mg/dag och behandlingslängd <11 dagar med avslutad minst 30 dagar före inskrivning).
18. Immunglobulin erhölls inom 60 dagar före första behandlingen.
19. Autoimmun sjukdom (ej uteslutande: mild, välkontrollerad psoriasis).
20. Historik av myokardit, perikardit, kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt med permanenta följdsjukdomar, kliniskt signifikant arytmi (inklusive alla arytmier som kräver medicinering, behandling eller klinisk uppföljning.)

21. Kliniskt signifikant medicinskt tillstånd, fysiska undersökningsfynd, kliniskt signifikanta onormala laboratorieresultat eller tidigare medicinsk historia med kliniskt signifikanta konsekvenser för nuvarande hälsa. Ett kliniskt signifikant tillstånd eller en process inkluderar men är inte begränsad till:

    1. En process som skulle påverka immunsvaret;
    2. En process som skulle kräva medicinering som påverkar immunsvaret;
    3. Eventuella kontraindikationer för upprepade injektioner eller blodprov;
    4. Ett tillstånd som kräver aktiv medicinsk intervention eller övervakning för att avvärja allvarlig fara för volontärens hälsa eller välbefinnande under studieperioden;
    5. Ett tillstånd eller en process där tecken eller symtom kan förväxlas med reaktioner på behandling eller utmaning;

    6. Alla villkor som är särskilt listade bland uteslutningskriterierna nedan:

       • Kronisk leversjukdom, njurinsufficiens, instabila eller progressiva neurologiska störningar, diabetes mellitus, kollagen kärlsjukdom (såsom lupus), aktiv neoplastisk sjukdom (ej botad eller i remission), tidigare hematologisk malignitet eller anfall sedan 21 års ålder;

    7. Något av följande under de senaste 10 åren: Crohns sjukdom, ulcerös kolit, irritabel tarmsjukdom, celiaki, mag- eller tarmsår, eller 2 eller flera episoder av inflammatorisk artrit (ledsmärta och svullnad);
    8. Eventuell historia av återkommande infektioner;
    9. Alla aktuella sjukdomar som kräver daglig medicinering (vitaminer, p-piller, nasala eller aktuella mediciner, tillåtna);
    10. Blod i avföring vid >2 tillfällen (andra än små mängder från ansträngning) under de senaste 12 månaderna;
    11. Återkommande diarré (>5 episoder under de senaste 6 månaderna, var och en varade >3 dagar eller mer).
22. Historik av överdriven alkoholkonsumtion eller drogberoende under de senaste 3 åren
23. Alla medicinska, psykiatriska, yrkesmässiga eller andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa, eller fungera som en kontraindikation för, protokollefterlevnad, bedömning av säkerhet eller reaktogenicitet, eller en frivilligs förmåga att ge informerat samtycke
24. Blödningsstörning diagnostiserad av en läkare (t.ex. faktorbrist, koagulopati eller blodplättsrubbning som kräver speciella försiktighetsåtgärder.)
25. Malignitet (Inte utesluten från deltagande: Volontär som har fått malignitet bortskuren kirurgiskt och som, enligt utredarens uppskattning, har en rimlig försäkran om bestående bot, eller som sannolikt inte kommer att uppleva återkommande malignitet under studieperioden.)
26. Anfallsstörning/epilepsi: Historik om anfall under de senaste tre åren. Uteslut även om frivillig har använt mediciner för att förebygga eller behandla anfall när som helst under de senaste 3 åren
27. Aspleni: alla tillstånd som leder till avsaknad av en funktionell mjälte
28. Historik av kronisk GI-sjukdom, inklusive svår dyspepsi, laktosintolerans eller annan signifikant GI-sjukdom (t.ex. irritabel tarm, inflammatoriskt tarmsyndrom, magsår)
29. Alla andra kriterier som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra försökspersonens förmåga att delta i studien, säkerheten i studien eller studiens resultat
30. Endast fas 2a: Yrke som livsmedelshanterare, inom barnomsorg, inom äldreomsorgen eller som vårdpersonal med direktkontakt från utmaning till 4 veckor efter utskrivning från hemmet.
31. Endast fas 2a: Serum Shigella flexneri 2a LPS IgG-titer på ≥2500
32. Endast fas 2a: Diarré i anamnesen under de 7 dagarna före behandling (poliklinisk diarré definieras som ≥ 3 oförformad [Grad 3 eller högre] lös avföring på 24 timmar).
33. Endast fas 2a: Screening av avföringskultur positiv för närvaron av Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera eller förekomst av patogena protozoer genom mikroskopisk undersökning.
34. Endast fas 2a: Screening av avföringskultur med frånvaro av normal flora.
35. Endast fas 2a: Försökspersoner som är ovilliga att avstå från att ta febernedsättande eller smärtstillande medel under de 7 dagarna efter behandling.
36. Endast fas 2a: Personer med IgA-brist (serum IgA <70 mg/dL)
37. Endast fas 2a: Symtom på resenärsdiarré i samband med resor till länder där Shigella eller andra tarminfektioner är endemiska (de flesta av utvecklingsländerna) inom 3 år före dosering
38. Endast fas 2a: Historik av shigellos under de senaste 3 åren

39. Endast fas 2a: Historik om följande typer av bukkirurgi:

    1. Alla större GI-operationer (t.ex. tarmresektion eller splenektomi);
    2. Laparoskopisk bukkirurgi under det senaste året;
    3. Förekomst av ett stort bukärr av oklart ursprung.
40. Endast fas 2a: Känd signifikant allergi mot ciprofloxacin eller trimetoprim-sulfametoxazol.

41. Endast fas 2a: Elektrokardiogram (EKG) med kliniskt signifikanta fynd eller kännetecken som skulle störa bedömningen av myo/perikardit, som fastställts av ett kontrakterat EKG-laboratorium eller kardiolog, inklusive något av följande:

    1. Överledningsstörning (fullständig vänster eller fullständig höger grenblock eller ospecifik intraventrikulär ledningsstörning med QRS ≥120 ms, PR-intervall ≥220 ms, valfritt andra eller tredje grads AV-block eller QTc-förlängning >450 ms);
    2. Repolarisation (ST-segment eller T-våg) abnormitet som kommer att störa bedömningen av myo/perikardit;
    3. Signifikant förmaks- eller ventrikulär arytmi;
    4. Frekvent atriell eller ventrikulär ektopi (t.ex. frekventa prematura förmakssammandragningar, 2 prematura kammarkontraktioner i rad);
    5. ST-höjning förenlig med ischemi;
    6. Bevis på tidigare eller utvecklande hjärtinfarkt.