Veiligheid en werkzaamheid van de bacteriofaagbereiding, ShigActive™, in een humaan experimenteel model van shigellose

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 50 jaar.
2. Toegang tot CVD klinische site en beschikbaar en bereid om gevolgd te worden gedurende de geplande duur van de studie, inclusief alle vervolgbezoeken.
3. In staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven.
4. Bereid om deel te nemen nadat alle aspecten van het proces zijn uitgelegd.

5. Beoordeling van begrip:

   1. Vrijwilliger toont begrip van dit onderzoek;
   2. Vult een vragenlijst in voorafgaand aan de eerste behandeling met mondelinge demonstratie van begrip van alle vragenlijstitems die onjuist zijn beantwoord;
   3. Behaalt een voldoende score van 70% of hoger op de Comprehension Assessment Tool.
6. Stemt ermee in zich tijdens het onderzoek niet in te schrijven voor een ander onderzoek van een onderzoeksagent, met uitzondering van mogelijk levensreddende of COVID-19-gerelateerde experimentele behandelingen.
7. Goede algemene gezondheid zoals blijkt uit medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en screening laboratoriumtests of klinische laboratoriumafwijkingen volgens klinisch oordeel van de PI.
8. Stemt ermee in geen bloed of bloedproducten te doneren tijdens deelname aan het onderzoek of gedurende 30 dagen na voltooiing van deelname aan het onderzoek.

9. Binnen normale/aanvaardbare laboratoriumbereiken tijdens screening, waaronder:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (1.500-8.000/mm^3; 1.200-8.000/mm^3 voor Afrikaans-Amerikaanse proefpersonen);
   2. Bilirubine (<1,4 mg/dl tenzij bekend syndroom van Gilbert, dan >2,0 mg/dl);
   3. Serum IgA (≥70 mg/dL of onder de ondergrens van het normale bereik);
   4. HLA-B27 negatief (alleen fase 2a);
   5. Ontlastingscultuur (Geen Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia; aanwezigheid van normale flora; geen pathogene protozoën bij microscopisch onderzoek).

10. Hemoglobine ≥11,5 g/dl voor vrijwilligers die bij de geboorte vrouwelijk geslacht kregen, ≥13,0 g/dl voor vrijwilligers die bij de geboorte mannelijk geslacht kregen toegewezen.

    a. Voor transgender-deelnemers die meer dan 6 opeenvolgende maanden hormoontherapie hebben ondergaan, moet worden bepaald of ze in aanmerking komen voor hemoglobine op basis van het geslacht waarmee ze zich identificeren (d.w.z. een transgendervrouw die meer dan 6 opeenvolgende maanden hormoontherapie heeft ondergaan, moet worden beoordeeld of ze in aanmerking komt met behulp van de hemoglobineparameters voor personen met vrouwelijk geslacht bij de geboorte).

11. Aantal witte bloedcellen = 3.300 tot 11.000 (2.800-11.000 voor Afro-Amerikanen) cellen/mm^3.
12. Totaal aantal lymfocyten ≥800 cellen/mm^3.
13. Resterend differentieel binnen het normale bereik van de instelling of met goedkeuring van de arts ter plaatse.
14. Bloedplaatjes = 125.000 tot 450.000/mm^3.
15. Chemiepanel: alanineaminotransferase (ALT) <1,25 maal de institutionele bovengrens van normaal en creatinine ≤ institutionele bovengrens van normaal.
16. Negatieve HIV-1 en -2 bloedtest: moet een negatieve door de FDA goedgekeurde enzymimmunoassay (EIA) hebben.
17. Negatief voor HBsAg.
18. Negatief voor HCV-antilichaam.

19. Vrijwilligers aan wie bij de geboorte vrouwelijk geslacht werd toegewezen: negatieve serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-zwangerschapstest uitgevoerd voorafgaand aan inschrijving en binnen 24 uur na de eerste behandeling.

    a. Personen die NIET vruchtbaar zijn omdat ze een totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan.

20. Reproductieve status: een vrijwilliger die bij de geboorte vrouwelijk geslacht heeft gekregen, moet ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken, gedefinieerd als consistent en correct gebruik van een door de FDA aanbevolen anticonceptiemethode of combinatie van methoden in overeenstemming met het productlabel. Bijvoorbeeld:

    1. Barrièremethode (zoals condooms, diafragma of pessarium) gebruikt in combinatie met zaaddodend middel, en een andere methode zoals hormonaal anticonceptiemiddel op recept;
    2. Intra-uterien apparaat (IUD);
    3. Hormonaal anticonceptiemiddel op recept ingenomen of toegediend via orale (pil), transdermale (pleister) subdermale of intramusculaire route gebruikt in combinatie met een andere methode, zoals barrièremethoden;
    4. Totale onthouding;
    5. Sterilisatie van de monogame mannelijke partner van een vrouwelijke deelnemer voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
    6. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatie.
21. Vrijwilligers aan wie bij de geboorte vrouwelijk geslacht is toegewezen, moeten er ook mee instemmen om geen zwangerschap te zoeken via alternatieve methoden, zoals kunstmatige inseminatie of in-vitrofertilisatie tot na het laatste vereiste protocolbezoek aan de kliniek.
22. Alleen fase 2a: beschikbaar voor een verblijf van 12 dagen in een ziekenhuis.
23. Alleen fase 2a: volledig gevaccineerd tegen COVID-19 gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving.
24. Alleen fase 2a: succesvolle afronding van de acclimatisatieperiode van de patiënt op dag -1.

Uitsluitingscriteria:

1. Bloedproducten ontvangen binnen 120 dagen voor de eerste behandeling.
2. Onderzoeksmiddelen ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste behandeling.
3. Body mass index (BMI) minder dan 19,0 kg/m2 of meer dan 36,0 kg/m2.
4. Zwanger of borstvoeding.
5. Slechte veneuze toegang, zoals gedefinieerd door het onvermogen om veneus bloed te verkrijgen na 3 venapunctiepogingen.
6. Personen wiens beroep betrekking heeft op de omgang met ETEC-, cholera- of Shigella-bacteriën.
7. Regelmatig (één keer per week of vaker) gebruik van middelen tegen diarree, ontlastingverzachters, laxeermiddelen, maagzuurremmers of andere middelen om de maagzuurgraad te verlagen.
8. Gebruik van orale of intraveneuze antimicrobiële middelen binnen 2 weken na aanvang van de studie of gepland gebruik tijdens de actieve studiefase.
9. Protonpompremmers, H2-blokkers of maagzuurremmers binnen 48 uur voorafgaand aan dosering of gepland gebruik tijdens actieve studiefase.
10. Abnormaal ontlastingspatroon, gedefinieerd door <3 ontlastingen per week of >2 ontlastingen per dag gemiddeld gedurende de afgelopen 6 maanden.
11. Het nemen van aanvullende probiotica in de vorm van pillen of tabletten binnen 2 weken na inschrijving of tijdens de studieperiode.
12. Eerdere vaccins, provocaties of bekende blootstelling aan (bijv. laboratoriummedewerker) Shigella ontvangen in de afgelopen 3 jaar.
13. Levende verzwakte vaccins ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling of gepland binnen 14 dagen na de eerste onderzoeksbehandeling (bijv. mazelen, bof en rubella [MMR]; oraal poliovaccin [OPV]; waterpokken; gele koorts; levend verzwakt griepvaccin ).
14. Alle vaccins die geen levend verzwakte vaccins zijn en binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling zijn ontvangen (bijv. COVID-19, tetanus, pneumokokken, hepatitis A of B).
15. Allergiebehandeling met antigeen-injecties binnen 30 dagen voor de eerste behandeling of die binnen 14 dagen na de eerste behandeling worden ingepland.
16. Immunosuppressie als gevolg van een onderliggende ziekte
17. Immunosuppressieve medicatie ontvangen binnen 30 dagen vóór de eerste behandeling of gepland gebruik tijdens de studie (niet exclusief: 1) neusspray met corticosteroïden; 2) inhalatiecorticosteroïden; 3) lokale corticosteroïden voor milde, ongecompliceerde dermatitis; of 4) een enkele kuur oraal/parenteraal prednison of equivalent in doseringen <60 mg/dag en duur van de therapie <11 dagen met voltooiing ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving).
18. Immunoglobuline ontvangen binnen 60 dagen vóór de eerste behandeling.
19. Auto-immuunziekte (niet exclusief: milde, goed onder controle gehouden psoriasis).
20. Geschiedenis van myocarditis, pericarditis, cardiomyopathie, congestief hartfalen met blijvende gevolgen, klinisch significante aritmie (inclusief elke aritmie die medicatie, behandeling of klinische follow-up vereist).

21. Klinisch significante medische aandoening, bevindingen van lichamelijk onderzoek, klinisch significante abnormale laboratoriumresultaten of medische voorgeschiedenis met klinisch significante implicaties voor de huidige gezondheid. Een klinisch significante aandoening of proces omvat, maar is niet beperkt tot:

    1. Een proces dat de immuunrespons zou beïnvloeden;
    2. Een proces waarvoor medicijnen nodig zijn die de immuunrespons beïnvloeden;
    3. Elke contra-indicatie voor herhaalde injecties of bloedafnames;
    4. Een aandoening die actieve medische tussenkomst of monitoring vereist om ernstig gevaar voor de gezondheid of het welzijn van de vrijwilliger tijdens de studieperiode af te wenden;
    5. Een aandoening of proces waarbij tekenen of symptomen kunnen worden verward met reacties op behandeling of provocatie;

    6. Elke aandoening die specifiek wordt genoemd onder de onderstaande uitsluitingscriteria:

       • Chronische leverziekte, nierinsufficiëntie, onstabiele of progressieve neurologische aandoeningen, diabetes mellitus, collageenvasculaire ziekte (zoals lupus), actieve neoplastische ziekte (niet genezen of in remissie), eerdere hematologische maligniteit of toevallen sinds de leeftijd van 21 jaar;

    7. Een van de volgende symptomen in de afgelopen 10 jaar: ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, prikkelbare darmziekte, coeliakie, maag- of darmzweren, of 2 of meer episodes van inflammatoire artritis (gewrichtspijn en zwelling);
    8. Elke geschiedenis van terugkerende infecties;
    9. Elke actuele ziekte die dagelijkse medicatie vereist (vitamines, anticonceptiepillen, nasale of plaatselijke medicatie, toegestaan);
    10. > 2 keer bloed in de ontlasting (anders dan kleine hoeveelheden door persen) in de afgelopen 12 maanden;
    11. Terugkerende diarree (> 5 afleveringen in de afgelopen 6 maanden, elk met een duur van > 3 dagen of langer).
22. Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik of drugsverslaving in de afgelopen 3 jaar
23. Elke medische, psychiatrische, beroepsmatige of andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, zou interfereren met, of zou dienen als een contra-indicatie voor, protocolnaleving, beoordeling van veiligheid of reactogeniciteit, of het vermogen van een vrijwilliger om geïnformeerde toestemming te geven
24. Bloedstoornis gediagnosticeerd door een arts (bijv. factordeficiëntie, coagulopathie of bloedplaatjesstoornis waarvoor speciale voorzorgsmaatregelen nodig zijn).
25. Maligniteit (Niet uitgesloten van deelname: Vrijwilliger bij wie de maligniteit chirurgisch is weggesneden en die, naar de inschatting van de onderzoeker, een redelijke zekerheid heeft van blijvende genezing, of bij wie het onwaarschijnlijk is dat de maligniteit tijdens de periode van het onderzoek zal terugkeren.)
26. Convulsieve stoornis/epilepsie: voorgeschiedenis van epileptische aanvallen in de afgelopen drie jaar. Sluit ook uit of de vrijwilliger op enig moment in de afgelopen 3 jaar medicijnen heeft gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen of te behandelen
27. Asplenie: elke aandoening die resulteert in de afwezigheid van een functionele milt
28. Geschiedenis van chronische gastro-intestinale aandoeningen, waaronder ernstige dyspepsie, lactose-intolerantie of andere significante aandoeningen van het maagdarmkanaal (bijv. Prikkelbare darmsyndroom, inflammatoir darmsyndroom, maagzweer)
29. Alle andere criteria die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, de veiligheid van het onderzoek of de resultaten van het onderzoek in gevaar zouden brengen
30. Alleen fase 2a: beroep als voedselverwerker, in de kinderopvang, in de ouderenzorg of als gezondheidswerker met direct contact vanaf de uitdaging tot 4 weken na ontslag uit huis.
31. Alleen fase 2a: Serum Shigella flexneri 2a LPS IgG-titer van ≥2500
32. Alleen fase 2a: Voorgeschiedenis van diarree in de 7 dagen voorafgaand aan de behandeling (poliklinische diarree wordt gedefinieerd als ≥ 3 ongevormde [graad 3 of hoger] dunne ontlasting in 24 uur).
33. Alleen fase 2a: Screening ontlastingscultuur positief op de aanwezigheid van Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera of aanwezigheid van pathogene protozoa door microscopisch onderzoek.
34. Alleen fase 2a: screening ontlastingscultuur met afwezigheid van normale flora.
35. Alleen fase 2a: proefpersonen die niet bereid zijn zich te onthouden van het gebruik van antipyretica of analgetica gedurende de 7 dagen na de behandeling.
36. Alleen fase 2a: Personen met IgA-deficiëntie (serum IgA <70 mg/dL)
37. Alleen fase 2a: Symptomen van reizigersdiarree geassocieerd met reizen naar landen waar Shigella of andere darminfecties endemisch zijn (het grootste deel van de ontwikkelingslanden) binnen 3 jaar voorafgaand aan de dosering
38. Alleen fase 2a: voorgeschiedenis van shigellose in de afgelopen 3 jaar

39. Alleen fase 2a: geschiedenis van de volgende soorten buikoperaties:

    1. Elke grote gastro-intestinale operatie (bijv. darmresectie of splenectomie);
    2. laparoscopische buikoperatie in het afgelopen jaar;
    3. Aanwezigheid van een groot abdominaal litteken van onduidelijke oorsprong.
40. Alleen fase 2a: Bekende significante allergie voor ciprofloxacine of trimethoprim-sulfamethoxazol.

41. Alleen fase 2a: Elektrocardiogram (ECG) met klinisch significante bevindingen of kenmerken die de beoordeling van myo/pericarditis zouden verstoren, zoals bepaald door een contract-ECG-lab of cardioloog, waaronder een van de volgende:

    1. Geleidingsstoornis (volledig linker of volledig rechter bundeltakblok of niet-specifieke intraventriculaire geleidingsstoornis met QRS ≥ 120 ms, PR-interval ≥ 220 ms, elk tweede- of derdegraads AV-blok, of QTc-verlenging > 450 ms);
    2. Repolarisatie (ST-segment of T-golf) afwijking die de beoordeling van myo/pericarditis zal verstoren;
    3. Significante atriale of ventriculaire aritmie;
    4. Frequente atriale of ventriculaire ectopie (bijv. frequente premature atriale contracties, 2 premature ventriculaire contracties op rij);
    5. ST-elevatie consistent met ischemie;
    6. Bewijs van een eerder of zich ontwikkelend myocardinfarct.