Sicherheit und Wirksamkeit des Bakteriophagenpräparats ShigActive™ in einem experimentellen Humanmodell der Shigellose

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 50 Jahre.
2. Zugang zum CVD-Klinikzentrum und verfügbar und bereit, für die geplante Dauer der Studie, einschließlich aller Nachsorgebesuche, verfolgt zu werden.
3. In der Lage und bereit, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
4. Bereitschaft zur Teilnahme, nachdem alle Aspekte der Studie erklärt wurden.

5. Einschätzung des Verständnisses:

   1. Freiwilliger demonstriert Verständnis für diese Studie;
   2. Füllt vor der ersten Behandlung einen Fragebogen aus, mit mündlichem Nachweis des Verständnisses aller falsch beantworteten Fragen im Fragebogen;
   3. Erhält eine zum Bestehen erforderliche Punktzahl von 70 % oder höher beim Comprehension Assessment Tool.
6. Stimmt zu, sich während der Studie nicht in eine andere Studie eines Prüfarztes einzuschreiben, mit Ausnahme von potenziell lebensrettenden oder COVID-19-bezogenen experimentellen Behandlungen.
7. Gute allgemeine Gesundheit, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Screening-Labortests oder klinische Laboranomalien gemäß klinischer Beurteilung des PI gezeigt.
8. Stimmt zu, während der Teilnahme an der Studie oder für 30 Tage nach Abschluss der Studienteilnahme kein Blut oder Blutprodukte zu spenden.

9. Innerhalb normaler/akzeptabler Laborbereiche während des Screenings, einschließlich:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (1.500–8.000/mm^3; 1.200–8.000/mm^3 für afroamerikanische Probanden);
   2. Bilirubin (<1,4 mg/dl, sofern kein Gilbert-Syndrom bekannt ist, dann >2,0 mg/dl);
   3. Serum-IgA (≥70 mg/dl oder unter der Untergrenze des Normalbereichs);
   4. HLA-B27 negativ (nur Phase 2a);
   5. Stuhlkultur (keine Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Yersinia; Vorhandensein einer normalen Flora; keine pathogenen Protozoen bei mikroskopischer Untersuchung).

10. Hämoglobin ≥ 11,5 g/dL für Probanden, denen bei der Geburt weibliches Geschlecht zugeordnet wurde, ≥ 13,0 g/dL für Probanden, denen bei der Geburt männliches Geschlecht zugeordnet wurde.

    a. Bestimmen Sie für Transgender-Teilnehmer, die mehr als 6 aufeinanderfolgende Monate eine Hormontherapie erhalten haben, die Hämoglobin-Eignung basierend auf dem Geschlecht, mit dem sie sich identifizieren (d unter Verwendung der Hämoglobinparameter für Personen, denen bei der Geburt weibliches Geschlecht zugeordnet wurde).

11. Anzahl weißer Blutkörperchen = 3.300 bis 11.000 (2.800-11.000 für Afroamerikaner) Zellen/mm^3.
12. Gesamtzahl der Lymphozyten ≥800 Zellen/mm^3.
13. Verbleibende Differenz entweder innerhalb des institutionellen Normalbereichs oder mit Zustimmung des Standortarztes.
14. Blutplättchen = 125.000 bis 450.000/mm^3.
15. Chemie-Panel: Alanin-Aminotransferase (ALT) < 1,25-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts und Kreatinin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
16. Negativer HIV-1- und -2-Bluttest: Muss einen negativen, von der FDA zugelassenen Enzymimmunoassay (EIA) haben.
17. Negativ für HBsAg.
18. Negativ für HCV-Antikörper.

19. Freiwillige, denen bei der Geburt weibliches Geschlecht zugewiesen wurde: negativer Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstest, der vor der Aufnahme und innerhalb von 24 Stunden nach der Erstbehandlung durchgeführt wurde.

    a. Personen, die aufgrund einer totalen Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie NICHT reproduktionsfähig sind, müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.

20. Fortpflanzungsstatus: Eine Freiwillige, der bei der Geburt weibliches Geschlecht zugewiesen wurde, muss zustimmen, eine angemessene Verhütung anzuwenden, definiert als konsequente und korrekte Anwendung einer von der FDA empfohlenen Verhütungsmethode oder einer Kombination von Methoden gemäß dem Produktetikett. Zum Beispiel:

    1. Barrieremethode (wie Kondome, Diaphragma oder Portiokappe) in Verbindung mit Spermizid und eine andere Methode wie verschreibungspflichtiges hormonelles Verhütungsmittel;
    2. Intrauterinpessar (IUP);
    3. Verschreibungspflichtiges hormonelles Kontrazeptivum, das oral (Pille), transdermal (Pflaster), subdermal oder intramuskulär verabreicht wird und in Kombination mit einer anderen Methode, wie z. B. Barrieremethoden, verwendet wird;
    4. Völlige Abstinenz;
    5. Sterilisation des monogamen männlichen Partners einer Teilnehmerin vor Eintritt in die Studie;
    6. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermal, Post-Ovulation.
21. Freiwillige, denen bei der Geburt das weibliche Geschlecht zugewiesen wurde, müssen sich auch bereit erklären, eine Schwangerschaft nicht durch alternative Methoden wie künstliche Befruchtung oder In-vitro-Fertilisation anzustreben, bis nach dem letzten vorgeschriebenen Klinikbesuch.
22. Nur Phase 2a: Verfügbar für einen 12-tägigen stationären Aufenthalt.
23. Nur Phase 2a: Vollständige Impfung gegen COVID-19 für mindestens 30 Tage vor der Einschreibung.
24. Nur Phase 2a: Erfolgreicher Abschluss der stationären Eingewöhnungsphase am Tag -1.

Ausschlusskriterien:

1. Blutprodukte, die innerhalb von 120 Tagen vor der ersten Behandlung erhalten wurden.
2. Prüfsubstanzen, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung erhalten wurden.
3. Body-Mass-Index (BMI) kleiner als 19,0 kg/m2 oder größer als 36,0 kg/m2.
4. Schwanger oder stillend.
5. Schlechter venöser Zugang, definiert durch die Unfähigkeit, venöses Blut nach 3 Venenpunktionsversuchen zu erhalten.
6. Personen, die beruflich mit ETEC-, Cholera- oder Shigella-Bakterien umgehen.
7. Regelmäßige (einmal pro Woche oder mehr) Anwendung von Antidiarrhoika, Stuhlweichmachern, Abführmitteln, Antazida oder anderen Mitteln zur Senkung der Magensäure.
8. Verwendung von oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn oder geplante Verwendung während der aktiven Studienphase.
9. Protonenpumpenhemmer, H2-Blocker oder Antazida innerhalb von 48 Stunden vor der Dosierung oder geplanter Anwendung während der aktiven Studienphase.
10. Abnormale Stuhlmuster, definiert durch <3 Stuhlgänge pro Woche oder >2 Stuhlgänge pro Tag im Durchschnitt der letzten 6 Monate.
11. Einnahme zusätzlicher Probiotika in Form von Pillen oder Tabletten innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung oder während des Studienzeitraums.
12. Erhaltene frühere Impfstoffe, Herausforderungen oder bekannte Exposition gegenüber (z. B. Labormitarbeiter) Shigella innerhalb der letzten 3 Jahre.
13. Attenuierte Lebendimpfstoffe, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlung oder geplant innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studienbehandlung erhalten werden (z. B. Masern, Mumps und Röteln [MMR]; oraler Polio-Impfstoff [OPV]; Windpocken; Gelbfieber; attenuierter Influenza-Lebendimpfstoff). ).
14. Alle Impfstoffe, die keine attenuierten Lebendimpfstoffe sind und innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Behandlung erhalten wurden (z. B. COVID-19, Tetanus, Pneumokokken, Hepatitis A oder B).
15. Allergiebehandlung mit Antigeninjektionen innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung oder die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Behandlung geplant sind.
16. Immunsuppression als Folge einer Grunderkrankung
17. Immunsuppressive Medikamente, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung oder der geplanten Anwendung während der Studie eingenommen wurden (nicht ausgeschlossen: 1) Kortikosteroid-Nasenspray; 2) inhalierte Kortikosteroide; 3) topische Kortikosteroide für leichte, unkomplizierte Dermatitis; oder 4) eine einzelne Behandlung mit oralem/parenteralem Prednison oder einem Äquivalent in Dosen <60 mg/Tag und Therapiedauer <11 Tage mit Abschluss mindestens 30 Tage vor der Aufnahme).
18. Immunglobulin, das innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Behandlung erhalten wurde.
19. Autoimmunerkrankung (nicht ausschließend: leichte, gut kontrollierte Psoriasis).
20. Vorgeschichte von Myokarditis, Perikarditis, Kardiomyopathie, dekompensierter Herzinsuffizienz mit dauerhaften Folgen, klinisch signifikanter Arrhythmie (einschließlich jeglicher Arrhythmie, die Medikamente, Behandlung oder klinische Nachsorge erfordert).

21. Klinisch signifikanter medizinischer Zustand, körperliche Untersuchungsbefunde, klinisch signifikante abnormale Laborergebnisse oder Vorgeschichte mit klinisch signifikanten Auswirkungen auf die aktuelle Gesundheit. Ein klinisch signifikanter Zustand oder Prozess umfasst, ist aber nicht beschränkt auf:

    1. Ein Prozess, der die Immunantwort beeinflussen würde;
    2. Ein Prozess, der Medikamente erfordern würde, die die Immunantwort beeinflussen;
    3. Jede Kontraindikation für wiederholte Injektionen oder Blutabnahmen;
    4. Ein Zustand, der eine aktive medizinische Intervention oder Überwachung erfordert, um eine ernsthafte Gefahr für die Gesundheit oder das Wohlbefinden des Freiwilligen während des Studienzeitraums abzuwenden;
    5. Ein Zustand oder Prozess, bei dem Anzeichen oder Symptome mit Reaktionen auf eine Behandlung oder Provokation verwechselt werden könnten;

    6. Jede Bedingung, die speziell unter den Ausschlusskriterien unten aufgeführt ist:

       • Chronische Lebererkrankung, Niereninsuffizienz, instabile oder fortschreitende neurologische Störungen, Diabetes mellitus, kollagene Gefäßerkrankung (z. B. Lupus), aktive neoplastische Erkrankung (nicht geheilt oder in Remission), frühere hämatologische Malignität oder Krampfanfall seit dem Alter von 21 Jahren;

    7. Eines der folgenden in den letzten 10 Jahren: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Reizdarmerkrankung, Zöliakie, Magen- oder Darmgeschwüre oder 2 oder mehr Episoden von entzündlicher Arthritis (Gelenkschmerzen und -schwellungen);
    8. Jede Geschichte von wiederkehrenden Infektionen;
    9. Jede aktuelle Krankheit, die eine tägliche Medikation erfordert (Vitamine, Antibabypillen, nasale oder topische Medikamente, erlaubt);
    10. Blut im Stuhl bei > 2 Gelegenheiten (außer kleinen Mengen durch Pressen) in den letzten 12 Monaten;
    11. Wiederkehrender Durchfall (> 5 Episoden in den letzten 6 Monaten, jede dauerte > 3 Tage oder länger).
22. Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum oder Drogenabhängigkeit innerhalb der letzten 3 Jahre
23. Jede medizinische, psychiatrische, berufliche oder sonstige Erkrankung, die nach Einschätzung des Ermittlers die Einhaltung des Protokolls, die Bewertung der Sicherheit oder Reaktogenität oder die Fähigkeit eines Freiwilligen, eine Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen oder als Kontraindikation dafür dienen würde
24. Von einem Arzt diagnostizierte Blutgerinnungsstörung (z. B. Faktormangel, Gerinnungsstörung oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert).
25. Malignität (Nicht von der Teilnahme ausgeschlossen: Freiwilliger, bei dem ein Malignom chirurgisch entfernt wurde und der nach Einschätzung des Prüfarztes eine hinreichende Sicherheit für eine nachhaltige Heilung hat oder bei dem es unwahrscheinlich ist, dass ein Malignom während des Studienzeitraums wieder auftritt.)
26. Anfallsleiden/Epilepsie: Vorgeschichte von Anfällen innerhalb der letzten drei Jahre. Schließen Sie auch aus, ob der Freiwillige innerhalb der letzten 3 Jahre Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Anfällen eingenommen hat
27. Asplenie: jeder Zustand, der zum Fehlen einer funktionsfähigen Milz führt
28. Vorgeschichte einer chronischen GI-Erkrankung, einschließlich schwerer Dyspepsie, Laktoseintoleranz oder anderer signifikanter Erkrankungen des GI-Trakts (z. B. Reizdarmsyndrom, entzündliches Darmsyndrom, Magengeschwüre)
29. Alle anderen Kriterien, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie, die Sicherheit der Studie oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden
30. Nur Phase 2a: Tätigkeit als Lebensmittelhelfer, in der Kinderbetreuung, in der Altenpflege oder als Gesundheitsfachkraft mit direktem Kontakt von der Challenge bis 4 Wochen nach Entlassung nach Hause.
31. Nur Phase 2a: Serum Shigella flexneri 2a LPS IgG-Titer von ≥2500
32. Nur Phase 2a: Vorgeschichte von Durchfall in den 7 Tagen vor der Behandlung (ambulanter Durchfall ist definiert als ≥ 3 ungeformte [Grad 3 oder höher] weiche Stühle in 24 Stunden).
33. Nur Phase 2a: Screening einer positiven Stuhlkultur auf das Vorhandensein von Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera oder das Vorhandensein pathogener Protozoen durch mikroskopische Untersuchung.
34. Nur Phase 2a: Screening-Stuhlkultur ohne normale Flora.
35. Nur Phase 2a: Patienten, die nicht bereit sind, während der 7 Tage nach der Behandlung auf die Einnahme von Antipyretika oder Analgetika zu verzichten.
36. Nur Phase 2a: Personen mit IgA-Mangel (Serum-IgA <70 mg/dL)
37. Nur Phase 2a: Symptome von Reisedurchfall im Zusammenhang mit Reisen in Länder, in denen Shigella oder andere Darminfektionen endemisch sind (in den meisten Entwicklungsländern), innerhalb von 3 Jahren vor der Verabreichung
38. Nur Phase 2a: Geschichte der Shigellose innerhalb der letzten 3 Jahre

39. Nur Phase 2a: Geschichte der folgenden Arten von Bauchoperationen:

    1. Jede größere Magen-Darm-Operation (z. B. Darmresektion oder Splenektomie);
    2. Laparoskopische Bauchchirurgie innerhalb des letzten Jahres;
    3. Vorhandensein einer großen Bauchnarbe unklarer Herkunft.
40. Nur Phase 2a: Bekannte signifikante Allergie gegen Ciprofloxacin oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol.

41. Nur Phase 2a: Elektrokardiogramm (EKG) mit klinisch signifikanten Befunden oder Merkmalen, die die Beurteilung einer Myo-/Perikarditis beeinträchtigen würden, wie von einem Vertrags-EKG-Labor oder Kardiologen bestimmt, einschließlich einer der folgenden:

    1. Leitungsstörung (vollständiger Links- oder vollständiger Rechtsschenkelblock oder unspezifische intraventrikuläre Leitungsstörung mit QRS ≥ 120 ms, PR-Intervall ≥ 220 ms, AV-Block zweiten oder dritten Grades oder QTc-Verlängerung > 450 ms);
    2. Repolarisationsanomalie (ST-Segment oder T-Welle), die die Beurteilung einer Myo-/Perikarditis beeinträchtigt;
    3. Signifikante atriale oder ventrikuläre Arrhythmie;
    4. Häufige atriale oder ventrikuläre Ektopie (z. B. häufige vorzeitige atriale Kontraktionen, 2 vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen hintereinander);
    5. ST-Hebung im Einklang mit Ischämie;
    6. Hinweise auf einen vergangenen oder sich entwickelnden Myokardinfarkt.