Seguridad y eficacia de la preparación de bacteriófagos, ShigActive™, en un modelo experimental humano de shigellosis

Criterios de inclusión:

1. Edad 18 a 50 años.
2. Acceso al sitio clínico de ECV y disponible y dispuesto a recibir seguimiento durante la duración planificada del estudio, incluidas todas las visitas de seguimiento.
3. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado.
4. Dispuesto a participar después de que se hayan explicado todos los aspectos del ensayo.

5. Evaluación de la comprensión:

   1. El voluntario demuestra comprensión de este estudio;
   2. Completa un cuestionario antes del primer tratamiento con demostración verbal de comprensión de todos los elementos del cuestionario respondidos incorrectamente;
   3. Recibe un puntaje de aprobación del 70% o más en la herramienta de evaluación de comprensión.
6. Acepta no inscribirse en otro estudio de un agente de investigación en investigación durante el estudio, con la excepción de tratamientos experimentales potencialmente salvavidas o relacionados con COVID-19.
7. Buen estado de salud general, como lo demuestran los antecedentes médicos, el examen físico y las pruebas de laboratorio de detección o las anomalías del laboratorio clínico según el juicio clínico del PI.
8. Acepta no donar sangre o productos sanguíneos durante la participación en el estudio o durante los 30 días posteriores a la finalización de la participación en el estudio.

9. Dentro de los rangos de laboratorio normales/aceptables durante la selección, incluidos:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (1500-8000/mm^3; 1200-8000/mm^3 para sujetos afroamericanos);
   2. Bilirrubina (<1,4 mg/dL a menos que se conozca el síndrome de Gilbert, entonces >2,0 mg/dL);
   3. IgA sérica (≥70 mg/dL o por debajo del límite inferior del rango normal);
   4. HLA-B27 negativo (solo Fase 2a);
   5. Coprocultivo (Sin Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia; presencia de flora normal; sin protozoos patógenos por examen microscópico).

10. Hemoglobina ≥11,5 g/dL para voluntarios a los que se les asignó el sexo femenino al nacer, ≥13,0 g/dL para voluntarios a los que se les asignó el sexo masculino al nacer.

    una. Para los participantes transgénero que han estado en terapia hormonal durante más de 6 meses consecutivos, determine la elegibilidad de hemoglobina según el género con el que se identifiquen (es decir, una mujer transgénero que haya estado en terapia hormonal durante más de 6 meses consecutivos debe ser evaluada para determinar su elegibilidad). usando los parámetros de hemoglobina para personas a las que se les asignó el sexo femenino al nacer).

11. Recuento de glóbulos blancos = 3,300 a 11,000 (2,800-11,000 para afroamericanos) células/mm^3.
12. Recuento total de linfocitos ≥800 células/mm^3.
13. Diferencial restante ya sea dentro del rango normal institucional o con la aprobación del médico del sitio.
14. Plaquetas = 125.000 a 450.000/mm^3.
15. Panel químico: alanina aminotransferasa (ALT) <1,25 veces el límite superior institucional de la normalidad y creatinina ≤ límites institucionales superiores de la normalidad.
16. Prueba de sangre negativa para VIH-1 y -2: debe tener un inmunoensayo enzimático (EIA) aprobado por la FDA negativo.
17. Negativo para HBsAg.
18. Negativo para anticuerpos contra el VHC.

19. Voluntarios a los que se les asignó el sexo femenino al nacer: prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero u orina negativa realizada antes de la inscripción y dentro de las 24 horas posteriores al tratamiento inicial.

    una. Las personas que NO tienen potencial reproductivo debido a que se han sometido a una histerectomía total o a una ovariectomía bilateral no están obligadas a someterse a pruebas de embarazo.

20. Estado reproductivo: un voluntario al que se le asignó el sexo femenino al nacer debe aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, definido como el uso constante y correcto de un método anticonceptivo recomendado por la FDA o una combinación de métodos de acuerdo con la etiqueta del producto. Por ejemplo:

    1. Método de barrera (como condones, diafragma o capuchón cervical) usado junto con espermicida y otro método como anticonceptivo hormonal recetado;
    2. dispositivo intrauterino (DIU);
    3. Anticonceptivos hormonales recetados tomados o administrados por vía oral (píldora), transdérmica (parche), subdérmica o vía intramuscular utilizada en combinación con otro método, como los métodos de barrera;
    4. abstinencia total;
    5. Esterilización de la pareja masculina monógama de una participante femenina antes de ingresar al estudio;
    6. Abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, sintotermia, postovulación.
21. Los voluntarios a los que se les asignó el sexo femenino al nacer también deben aceptar no buscar el embarazo a través de métodos alternativos, como la inseminación artificial o la fertilización in vitro, hasta después de la última visita clínica requerida por el protocolo.
22. Solo fase 2a: disponible para una estadía de 12 días como paciente hospitalizado.
23. Únicamente en la fase 2a: vacunación completa contra el COVID-19 durante al menos 30 días antes de la inscripción.
24. Fase 2a únicamente: finalización exitosa del período de aclimatación del paciente hospitalizado el día -1.

Criterio de exclusión:

1. Productos sanguíneos recibidos dentro de los 120 días anteriores al primer tratamiento.
2. Agentes de investigación en investigación recibidos dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento.
3. Índice de masa corporal (IMC) inferior a 19,0 kg/m2 o superior a 36,0 kg/m2.
4. Embarazada o amamantando.
5. Acceso venoso deficiente, definido por la incapacidad de obtener sangre venosa después de 3 intentos de venopunción.
6. Personas cuya ocupación implique el manejo de bacterias ETEC, cólera o Shigella.
7. Uso regular (una vez por semana o más) de antidiarreicos, ablandadores de heces, laxantes, antiácidos u otros agentes para reducir la acidez estomacal.
8. Uso de antimicrobianos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas del inicio del estudio o uso planificado durante la fase activa del estudio.
9. Inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2 o antiácidos dentro de las 48 horas anteriores a la dosificación o al uso planificado durante la fase activa del estudio.
10. Patrones intestinales anormales, definidos por <3 deposiciones por semana o >2 deposiciones por día en promedio durante los últimos 6 meses.
11. Tomar probióticos suplementarios en forma de píldoras o tabletas dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción o durante el período de estudio.
12. Recibió vacunas previas, desafíos o exposición conocida a (por ejemplo, trabajador de laboratorio) Shigella en los últimos 3 años.
13. Vacunas vivas atenuadas recibidas dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento del estudio o programadas dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento del estudio (p. ej., sarampión, paperas y rubéola [MMR]; vacuna oral contra la poliomielitis [OPV]; varicela; fiebre amarilla; ).
14. Cualquier vacuna que no sea vacuna viva atenuada y que se haya recibido dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento (p. ej., COVID-19, tétanos, neumococo, hepatitis A o B).
15. Tratamiento de alergias con inyecciones de antígeno dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento o que estén programados dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento.
16. Inmunosupresión como resultado de una enfermedad subyacente
17. Medicamentos inmunosupresores recibidos dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento o uso planificado durante el estudio (No excluyente: 1) aerosol nasal con corticosteroides; 2) corticosteroides inhalados; 3) corticosteroides tópicos para la dermatitis leve sin complicaciones; o 4) un curso único de prednisona oral/parenteral o equivalente en dosis <60 mg/día y duración de la terapia <11 días con finalización al menos 30 días antes de la inscripción).
18. Inmunoglobulina recibida dentro de los 60 días anteriores al primer tratamiento.
19. Enfermedad autoinmune (No excluyente: psoriasis leve bien controlada).
20. Antecedentes de miocarditis, pericarditis, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con secuelas permanentes, arritmia clínicamente significativa (incluida cualquier arritmia que requiera medicación, tratamiento o seguimiento clínico).

21. Condición médica clínicamente significativa, hallazgos del examen físico, resultados de laboratorio anormales clínicamente significativos o antecedentes médicos con implicaciones clínicamente significativas para la salud actual. Una condición o proceso clínicamente significativo incluye pero no se limita a:

    1. Un proceso que afectaría la respuesta inmune;
    2. Un proceso que requeriría medicación que afecta la respuesta inmune;
    3. Cualquier contraindicación para inyecciones repetidas o extracciones de sangre;
    4. Una condición que requiere una intervención médica activa o un control para evitar un peligro grave para la salud o el bienestar del voluntario durante el período de estudio;
    5. Una condición o proceso cuyos signos o síntomas podrían confundirse con reacciones al tratamiento o desafío;

    6. Cualquier condición enumerada específicamente entre los criterios de exclusión a continuación:

       • Enfermedad hepática crónica, insuficiencia renal, trastornos neurológicos inestables o progresivos, diabetes mellitus, enfermedad vascular del colágeno (como el lupus), enfermedad neoplásica activa (no curada o en remisión), neoplasia maligna hematológica previa o convulsiones desde los 21 años de edad;

    7. Cualquiera de los siguientes en los últimos 10 años: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca, úlceras estomacales o intestinales, o 2 o más episodios de artritis inflamatoria (dolor e hinchazón de las articulaciones);
    8. Cualquier historial de infecciones recurrentes;
    9. Cualquier enfermedad actual que requiera medicación diaria (vitaminas, píldoras anticonceptivas, medicamentos nasales o tópicos, permitidos);
    10. Sangre en las heces en >2 ocasiones (aparte de pequeñas cantidades por esfuerzo) en los últimos 12 meses;
    11. Diarrea recurrente (>5 episodios en los últimos 6 meses, cada uno con una duración de >3 días o más).
22. Antecedentes de consumo excesivo de alcohol o dependencia de drogas en los últimos 3 años
23. Cualquier condición médica, psiquiátrica, ocupacional o de otro tipo que, a juicio del investigador, podría interferir con el cumplimiento del protocolo, la evaluación de la seguridad o la reactogenicidad o servir como una contraindicación para el cumplimiento del protocolo, o la capacidad de un voluntario para dar su consentimiento informado.
24. Trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (por ejemplo, deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales).
25. Neoplasia maligna (no excluido de la participación: voluntario a quien se le haya extirpado quirúrgicamente una neoplasia maligna y que, a juicio del investigador, tenga una seguridad razonable de curación sostenida, o que sea poco probable que experimente una recurrencia de la neoplasia maligna durante el período del estudio).
26. Trastorno convulsivo/epilepsia: Antecedentes de convulsiones en los últimos tres años. También excluya si el voluntario ha usado medicamentos para prevenir o tratar las convulsiones en cualquier momento dentro de los últimos 3 años.
27. Asplenia: cualquier condición que resulte en la ausencia de un bazo funcional
28. Antecedentes de enfermedad GI crónica, incluida dispepsia grave, intolerancia a la lactosa u otra enfermedad importante del tracto GI (p. ej., síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino inflamatorio, úlcera gástrica)
29. Cualquier otro criterio que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del sujeto para participar en el estudio, la seguridad del estudio o los resultados del estudio.
30. Fase 2a únicamente: Ocupación como manipulador de alimentos, en el cuidado de niños, en el cuidado de ancianos o como trabajador de la salud con contacto directo desde el desafío hasta 4 semanas después del alta a casa.
31. Fase 2a solamente: Título sérico de Shigella flexneri 2a LPS IgG de ≥2500
32. Fase 2a únicamente: Antecedentes de diarrea en los 7 días previos al tratamiento (la diarrea ambulatoria se define como ≥ 3 heces blandas sin formar [Grado 3 o mayor] en 24 horas).
33. Fase 2a únicamente: Detección de cultivo de heces positivo para la presencia de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera o presencia de protozoos patógenos mediante examen microscópico.
34. Fase 2a únicamente: Detección de cultivo de heces con ausencia de flora normal.
35. Fase 2a únicamente: Sujetos que no deseen abstenerse de tomar antipiréticos o analgésicos durante los 7 días siguientes al tratamiento.
36. Fase 2a solamente: Personas con deficiencia de IgA (IgA sérica <70 mg/dL)
37. Solo fase 2a: síntomas de diarrea del viajero asociados con viajes a países donde la Shigella u otras infecciones entéricas son endémicas (la mayor parte del mundo en desarrollo) dentro de los 3 años anteriores a la dosificación
38. Solo fase 2a: Historia de shigellosis en los últimos 3 años

39. Fase 2a únicamente: Antecedentes de los siguientes tipos de cirugía abdominal:

    1. Cualquier cirugía GI mayor (p. ej., resección intestinal o esplenectomía);
    2. Cirugía abdominal laparoscópica en el último año;
    3. Presencia de una gran cicatriz abdominal de origen poco claro.
40. Solo fase 2a: Alergia significativa conocida a la ciprofloxacina o al trimetoprim-sulfametoxazol.

41. Fase 2a únicamente: electrocardiograma (ECG) con hallazgos clínicamente significativos o características que podrían interferir con la evaluación de mio/pericarditis, según lo determinado por un laboratorio de ECG contratado o un cardiólogo, incluido cualquiera de los siguientes:

    1. Alteración de la conducción (bloqueo completo de rama izquierda o derecha del haz de His o alteración de la conducción intraventricular inespecífica con QRS ≥120 ms, intervalo PR ≥220 ms, cualquier bloqueo AV de segundo o tercer grado o prolongación del intervalo QTc >450 ms);
    2. Anomalía de la repolarización (segmento ST u onda T) que interferirá con la evaluación de mio/pericarditis;
    3. Arritmia auricular o ventricular significativa;
    4. Ectopia auricular o ventricular frecuente (p. ej., contracciones auriculares prematuras frecuentes, 2 contracciones ventriculares prematuras seguidas);
    5. Elevación del ST compatible con isquemia;
    6. Evidencia de infarto de miocardio pasado o en evolución.