Segurança e Eficácia da Preparação de Bacteriófagos, ShigActive™, em um Modelo Experimental Humano de Shigelose

Critério de inclusão:

1. Idade 18 a 50 anos.
2. Acesso ao centro clínico de DCV e disponível e disposto a ser acompanhado durante a duração planejada do estudo, incluindo todas as visitas de acompanhamento.
3. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado.
4. Disposto a participar após todos os aspectos do julgamento explicados.

5. Avaliação da compreensão:

   1. O voluntário demonstra compreensão deste estudo;
   2. Completa um questionário antes do primeiro tratamento com demonstração verbal de compreensão de todos os itens do questionário respondidos incorretamente;
   3. Recebe uma pontuação de aprovação de 70% ou superior na Ferramenta de Avaliação de Compreensão.
6. Concorda em não se inscrever em outro estudo de um agente de pesquisa experimental durante o estudo, com exceção de tratamentos experimentais potencialmente salvadores ou relacionados ao COVID-19.
7. Boa saúde geral, conforme demonstrado pelo histórico médico, exame físico e exames laboratoriais de triagem ou anormalidades laboratoriais clínicas de acordo com o julgamento clínico do PI.
8. Concorda em não doar sangue ou hemoderivados durante a participação no estudo ou por 30 dias após a conclusão da participação no estudo.

9. Dentro dos intervalos laboratoriais normais/aceitáveis ​​durante a triagem, incluindo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (1.500-8.000/mm^3; 1.200-8.000/mm^3 para indivíduos afro-americanos);
   2. Bilirrubina (<1,4 mg/dL, a menos que seja conhecida a síndrome de Gilbert, então >2,0 mg/dL);
   3. IgA sérica (≥70 mg/dL ou abaixo do limite inferior da normalidade);
   4. HLA-B27 negativo (somente Fase 2a);
   5. Cultura de fezes (Sem Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia; presença de flora normal; sem protozoários patogênicos por exame microscópico).

10. Hemoglobina ≥11,5 g/dL para voluntários que receberam sexo feminino ao nascer, ≥13,0 g/dL para voluntários que receberam sexo masculino ao nascer.

    uma. Para participantes transgênero que estão em terapia hormonal por mais de 6 meses consecutivos, determine a elegibilidade para hemoglobina com base no gênero com o qual se identificam (ou seja, uma mulher transgênero que esteja em terapia hormonal por mais de 6 meses consecutivos deve ser avaliada quanto à elegibilidade usando os parâmetros de hemoglobina para pessoas com sexo feminino no nascimento).

11. Contagem de glóbulos brancos = 3.300 a 11.000 (2.800-11.000 para afro-americanos) células/mm^3.
12. Contagem total de linfócitos ≥800 células/mm^3.
13. Diferencial remanescente dentro da faixa normal institucional ou com aprovação do médico local.
14. Plaquetas = 125.000 a 450.000/mm^3.
15. Painel químico: alanina aminotransferase (ALT) <1,25 vezes o limite superior institucional do normal e creatinina ≤ limites superiores institucionais do normal.
16. Teste de sangue negativo para HIV-1 e -2: deve ter um imunoensaio enzimático (EIA) negativo aprovado pela FDA.
17. Negativo para HBsAg.
18. Negativo para anticorpo HCV.

19. Voluntários que receberam sexo feminino no nascimento: teste de gravidez negativo para beta gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) no soro ou na urina realizado antes da inscrição e dentro de 24 horas após o tratamento inicial.

    uma. As pessoas que NÃO têm potencial reprodutivo devido a histerectomia total ou ooforectomia bilateral não são obrigadas a fazer testes de gravidez.

20. Status reprodutivo: Um voluntário que recebeu sexo feminino no nascimento deve concordar em usar contracepção adequada, definida como uso consistente e correto de um método contraceptivo recomendado pela FDA ou combinação de métodos de acordo com o rótulo do produto. Por exemplo:

    1. Método de barreira (como preservativos, diafragma ou capuz cervical) usado em conjunto com espermicida e outro método, como contraceptivo hormonal prescrito;
    2. Dispositivo intrauterino (DIU);
    3. Anticoncepcional hormonal prescrito tomado ou administrado por via oral (pílula), transdérmica (adesivo), subdérmica ou intramuscular, usado em combinação com outro método, como métodos de barreira;
    4. Abstinência total;
    5. Esterilização do parceiro masculino monogâmico de uma participante do sexo feminino antes da entrada no estudo;
    6. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmica, pós-ovulação.
21. Os voluntários que receberam sexo feminino no nascimento também devem concordar em não buscar a gravidez por meio de métodos alternativos, como inseminação artificial ou fertilização in vitro, até após a última visita clínica de protocolo exigida.
22. Fase 2a somente: Disponível para internação de 12 dias.
23. Fase 2a apenas: Totalmente vacinado contra COVID-19 por pelo menos 30 dias antes da inscrição.
24. Fase 2a apenas: Conclusão bem-sucedida do período de aclimatação do paciente internado no Dia -1.

Critério de exclusão:

1. Produtos sanguíneos recebidos até 120 dias antes do primeiro tratamento.
2. Agentes de pesquisa investigacional recebidos dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento.
3. Índice de massa corporal (IMC) inferior a 19,0 kg/m2 ou superior a 36,0 kg/m2.
4. Grávida ou amamentando.
5. Acesso venoso ruim, definido pela incapacidade de obter sangue venoso após 3 tentativas de punção venosa.
6. Pessoas cuja ocupação envolve o manuseio de bactérias ETEC, cólera ou Shigella.
7. Uso regular (uma vez por semana ou mais) de antidiarreicos, laxantes, laxantes, antiácidos ou outros agentes para diminuir a acidez do estômago.
8. Uso de antimicrobianos orais ou IV dentro de 2 semanas do início do estudo ou uso planejado durante a fase ativa do estudo.
9. Inibidores da bomba de prótons, bloqueadores de H2 ou antiácidos dentro de 48 horas antes da administração ou uso planejado durante a fase de estudo ativo.
10. Padrões intestinais anormais, definidos por <3 evacuações por semana ou >2 evacuações por dia, em média, nos últimos 6 meses.
11. Tomar probióticos suplementares na forma de pílulas ou comprimidos dentro de 2 semanas após a inscrição ou durante o período de estudo.
12. Recebeu vacinas anteriores, desafios ou exposição conhecida a (por exemplo, trabalhador de laboratório) Shigella nos últimos 3 anos.
13. Vacinas vivas atenuadas recebidas dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento do estudo ou agendadas dentro de 14 dias após o primeiro tratamento do estudo (por exemplo, sarampo, caxumba e rubéola [MMR]; vacina oral contra poliomielite [OPV]; varicela; febre amarela; vacina viva atenuada contra influenza ).
14. Quaisquer vacinas que não sejam vacinas vivas atenuadas e tenham sido recebidas 14 dias antes do primeiro tratamento (por exemplo, COVID-19, tétano, pneumocócica, hepatite A ou B).
15. Tratamento de alergia com injeções de antígeno dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento ou que sejam agendadas dentro de 14 dias após o primeiro tratamento.
16. Imunossupressão como resultado de uma doença subjacente
17. Medicamentos imunossupressores recebidos dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento ou uso planejado durante o estudo (Não excludente: 1) spray nasal de corticosteroide; 2) corticosteróides inalatórios; 3) corticosteroides tópicos para dermatite leve e não complicada; ou 4) um curso único de prednisona oral/parenteral ou equivalente em doses <60 mg/dia e duração da terapia <11 dias com conclusão pelo menos 30 dias antes da inscrição).
18. Imunoglobulina recebida dentro de 60 dias antes do primeiro tratamento.
19. Doença autoimune (não excludente: psoríase leve e bem controlada).
20. História de miocardite, pericardite, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com sequelas permanentes, arritmia clinicamente significativa (incluindo qualquer arritmia que requeira medicação, tratamento ou acompanhamento clínico).

21. Condição médica clinicamente significativa, achados de exame físico, resultados laboratoriais anormais clinicamente significativos ou história médica passada com implicações clinicamente significativas para a saúde atual. Uma condição ou processo clinicamente significativo inclui, mas não está limitado a:

    1. Um processo que afetaria a resposta imune;
    2. Um processo que exigiria medicação que afeta a resposta imune;
    3. Qualquer contra-indicação para injeções repetidas ou coletas de sangue;
    4. Uma condição que requer intervenção médica ativa ou monitoramento para evitar perigo grave para a saúde ou bem-estar do voluntário durante o período do estudo;
    5. Uma condição ou processo para o qual os sinais ou sintomas podem ser confundidos com reações ao tratamento ou desafio;

    6. Qualquer condição especificamente listada entre os critérios de exclusão abaixo:

       • Doença hepática crônica, insuficiência renal, distúrbios neurológicos instáveis ​​ou progressivos, diabetes mellitus, doença vascular do colágeno (como lúpus), doença neoplásica ativa (não curada ou em remissão), malignidade hematológica prévia ou convulsão desde os 21 anos;

    7. Qualquer um dos seguintes nos últimos 10 anos: doença de Crohn, colite ulcerativa, doença do intestino irritável, doença celíaca, estômago ou úlceras intestinais ou 2 ou mais episódios de artrite inflamatória (dor e inchaço nas articulações);
    8. Qualquer história de infecções recorrentes;
    9. Qualquer doença atual que exija medicação diária (vitaminas, pílulas anticoncepcionais, medicamentos nasais ou tópicos, permitidos);
    10. Sangue nas fezes em >2 ocasiões (exceto pequenas quantidades de esforço) nos últimos 12 meses;
    11. Diarréia recorrente (> 5 episódios nos últimos 6 meses, cada um com duração > 3 dias ou mais).
22. História de consumo excessivo de álcool ou dependência de drogas nos últimos 3 anos
23. Qualquer condição médica, psiquiátrica, ocupacional ou outra que, no julgamento do investigador, possa interferir ou servir como uma contra-indicação para a adesão ao protocolo, avaliação de segurança ou reatogenicidade ou a capacidade de um voluntário de dar consentimento informado
24. Distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais).
25. Malignidade (Não excluído da participação: Voluntário que teve a malignidade excisada cirurgicamente e que, na estimativa do Investigador, tem uma garantia razoável de cura sustentada ou que provavelmente não apresentará recorrência da malignidade durante o período do estudo.)
26. Distúrbio convulsivo/epilepsia: História de convulsões nos últimos três anos. Exclua também se o voluntário usou medicamentos para prevenir ou tratar convulsões em qualquer momento nos últimos 3 anos
27. Asplenia: qualquer condição que resulte na ausência de um baço funcional
28. História de doença gastrointestinal crônica, incluindo dispepsia grave, intolerância à lactose ou outra doença significativa do trato gastrointestinal (por exemplo, síndrome do intestino irritável, síndrome inflamatória do intestino, úlcera gástrica)
29. Qualquer outro critério que, na opinião do Investigador, comprometa a capacidade do sujeito de participar do estudo, a segurança do estudo ou os resultados do estudo
30. Fase 2a apenas: Ocupação como manipulador de alimentos, cuidador de crianças, cuidador de idosos ou profissional de saúde com contato direto desde o desafio até 4 semanas após a alta para casa.
31. Fase 2a apenas: título de soro Shigella flexneri 2a LPS IgG de ≥2500
32. Somente fase 2a: História de diarreia nos 7 dias anteriores ao tratamento (a diarreia ambulatorial é definida como ≥ 3 fezes moles não formadas [Grau 3 ou superior] em 24 horas).
33. Fase 2a apenas: Triagem de cultura de fezes positiva para a presença de Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera ou presença de protozoários patogênicos por exame microscópico.
34. Fase 2a apenas: Triagem de coprocultura com ausência de flora normal.
35. Fase 2a apenas: Indivíduos que não desejam se abster de tomar antipiréticos ou analgésicos durante os 7 dias após o tratamento.
36. Somente fase 2a: Pessoas com deficiência de IgA (IgA sérico <70 mg/dL)
37. Apenas fase 2a: sintomas de diarreia do viajante associados a viagens para países onde Shigella ou outras infecções entéricas são endêmicas (a maior parte do mundo em desenvolvimento) dentro de 3 anos antes da dosagem
38. Fase 2a apenas: História de shigelose nos últimos 3 anos

39. Fase 2a apenas: Histórico dos seguintes tipos de cirurgia abdominal:

    1. Qualquer cirurgia GI importante (por exemplo, ressecção intestinal ou esplenectomia);
    2. Cirurgia abdominal laparoscópica no último ano;
    3. Presença de grande cicatriz abdominal de origem incerta.
40. Fase 2a apenas: alergia significativa conhecida à ciprofloxacina ou sulfametoxazol-trimetoprima.

41. Fase 2a apenas: Eletrocardiograma (ECG) com achados ou características clinicamente significativas que possam interferir na avaliação de mio/pericardite, conforme determinado por um laboratório de ECG contratado ou cardiologista, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Distúrbios de condução (bloqueio completo do ramo esquerdo ou direito ou distúrbio inespecífico da condução intraventricular com QRS ≥120 ms, intervalo PR ≥220 ms, qualquer bloqueio AV de segundo ou terceiro grau ou prolongamento do intervalo QTc >450 ms);
    2. Anormalidade da repolarização (segmento ST ou onda T) que irá interferir na avaliação de mio/pericardite;
    3. Arritmia atrial ou ventricular significativa;
    4. Ectopia atrial ou ventricular frequente (por exemplo, contrações atriais prematuras frequentes, 2 contrações ventriculares prematuras seguidas);
    5. elevação do segmento ST compatível com isquemia;
    6. Evidência de infarto do miocárdio passado ou em evolução.