Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu bakteriofagowego, ShigActive™, w ludzkim modelu doświadczalnym Shigellozy

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 50 lat.
2. Dostęp do ośrodka klinicznego CVD oraz dostępność i chęć obserwacji przez planowany czas trwania badania, w tym wszystkie wizyty kontrolne.
3. Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody.
4. Chęć udziału po wyjaśnieniu wszystkich aspektów procesu.

5. Ocena zrozumienia:

   1. Wolontariusz wykazuje zrozumienie tego badania;
   2. Wypełnia kwestionariusz przed pierwszym leczeniem, demonstrując słownie zrozumienie wszystkich pozycji kwestionariusza, na które udzielono błędnych odpowiedzi;
   3. Otrzymuje pozytywny wynik 70% lub wyższy w narzędziu do oceny zrozumienia.
6. Zgadza się nie brać udziału w innym badaniu eksperymentalnym agenta badawczego w trakcie badania, z wyjątkiem leczenia eksperymentalnego potencjalnie ratującego życie lub związanego z COVID-19.
7. Dobry ogólny stan zdrowia potwierdzony wywiadem lekarskim, badaniem fizykalnym i przesiewowymi badaniami laboratoryjnymi lub klinicznymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi zgodnie z oceną kliniczną PI.
8. Zobowiązuje się nie oddawać krwi ani preparatów krwiopochodnych w trakcie udziału w badaniu lub przez 30 dni po zakończeniu udziału w badaniu.

9. W normalnych/akceptowalnych zakresach laboratoryjnych podczas badań przesiewowych, w tym:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (1500-8000/mm^3; 1200-8000/mm^3 dla osób afroamerykańskich);
   2. Bilirubina (<1,4 mg/dl, chyba że znany jest zespół Gilberta, wtedy >2,0 mg/dl);
   3. IgA w surowicy (≥70 mg/dl lub poniżej dolnej granicy normy);
   4. HLA-B27 ujemny (tylko faza 2a);
   5. Posiew kału (brak Salmonelli, Shigella, Campylobacter, Yersinia; obecność normalnej flory bakteryjnej; brak patogennych pierwotniaków w badaniu mikroskopowym).

10. Hemoglobina ≥11,5 g/dl dla ochotników, którym przy urodzeniu przypisano płeć żeńską, ≥13,0 g/dl dla ochotników, którym przy urodzeniu przypisano płeć męską.

    a. W przypadku uczestników transpłciowych, którzy byli na terapii hormonalnej przez ponad 6 kolejnych miesięcy, należy określić kwalifikowalność hemoglobiny na podstawie płci, z którą się identyfikują (tj. przy użyciu parametrów hemoglobiny dla osób, którym przy urodzeniu przypisano płeć żeńską).

11. Liczba białych krwinek = 3300 do 11 000 (2800-11 000 dla Afroamerykanów) komórek/mm^3.
12. Całkowita liczba limfocytów ≥800 komórek/mm^3.
13. Pozostała różnica mieści się w zakresie normy obowiązującej w danej placówce lub za zgodą lekarza ośrodka.
14. Płytki krwi = 125 000 do 450 000/mm^3.
15. Panel chemii: aminotransferaza alaninowa (ALT) < 1,25 razy górna granica normy w danej instytucji i kreatynina ≤ górna granica normy w placówce.
16. Negatywny wynik testu krwi na HIV-1 i -2: musi mieć negatywny wynik testu immunologicznego zatwierdzonego przez FDA (EIA).
17. Negatywny dla HBsAg.
18. Negatywny na przeciwciała HCV.

19. Ochotniczki, którym przy urodzeniu przydzielono płeć żeńską: ujemny wynik testu ciążowego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-HCG) w surowicy lub moczu, wykonany przed włączeniem iw ciągu 24 godzin od wstępnego leczenia.

    a. Osoby, które NIE są zdolne do rozrodu z powodu całkowitej histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników nie mają obowiązku wykonywania testu ciążowego.

20. Status reprodukcyjny: Wolontariuszka, której przy urodzeniu przypisano płeć żeńską, musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, rozumianej jako konsekwentne i prawidłowe stosowanie metody antykoncepcji zalecanej przez FDA lub kombinacji metod zgodnie z etykietą produktu. Na przykład:

    1. Metoda barierowa (taka jak prezerwatywy, diafragma lub kapturek naszyjkowy) stosowana w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym i inna metoda, taka jak hormonalny środek antykoncepcyjny na receptę;
    2. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD);
    3. hormonalny środek antykoncepcyjny na receptę przyjmowany lub podawany drogą doustną (tabletka), przezskórną (plaster), podskórną lub domięśniową, stosowany w połączeniu z inną metodą, taką jak metody barierowe;
    4. Całkowita abstynencja;
    5. Sterylizacja monogamicznego partnera płci męskiej uczestniczki przed przystąpieniem do badania;
    6. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna.
21. Wolontariusze, którym przy urodzeniu przydzielono płeć żeńską, muszą również wyrazić zgodę, aby nie zabiegać o ciążę metodami alternatywnymi, takimi jak sztuczne zapłodnienie lub zapłodnienie in vitro, aż do ostatniej wymaganej wizyty w klinice.
22. Tylko faza 2a: Dostępna w przypadku 12-dniowego pobytu w szpitalu.
23. Tylko faza 2a: W pełni zaszczepione przeciwko COVID-19 przez co najmniej 30 dni przed rejestracją.
24. Tylko faza 2a: pomyślne zakończenie okresu aklimatyzacji pacjenta w szpitalu w dniu -1.

Kryteria wyłączenia:

1. Produkty krwi otrzymane w ciągu 120 dni przed pierwszym zabiegiem.
2. Badacze pracownicy naukowi otrzymali w ciągu 30 dni przed pierwszym zabiegiem.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) mniejszy niż 19,0 kg/m2 lub większy niż 36,0 kg/m2.
4. Ciąża lub karmienie piersią.
5. Słaby dostęp żylny, definiowany jako niemożność uzyskania krwi żylnej po 3 próbach nakłucia żyły.
6. Osoby, których zawód wiąże się z obchodzeniem się z bakteriami ETEC, cholery lub Shigella.
7. Regularne (raz w tygodniu lub częściej) stosowanie leków przeciwbiegunkowych, środków zmiękczających stolec, środków przeczyszczających, leków zobojętniających sok żołądkowy lub innych środków obniżających kwasowość żołądka.
8. Stosowanie doustnych lub dożylnych środków przeciwdrobnoustrojowych w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania lub planowanego użycia podczas aktywnej fazy badania.
9. Inhibitory pompy protonowej, blokery H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy w ciągu 48 godzin przed podaniem dawki lub planowanym użyciem podczas aktywnej fazy badania.
10. Nieprawidłowy rytm wypróżnień, definiowany przez <3 stolce tygodniowo lub średnio >2 stolce dziennie w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
11. Przyjmowanie uzupełniających probiotyków w postaci pigułek lub tabletek w ciągu 2 tygodni od rejestracji lub w okresie studiów.
12. Otrzymał wcześniejsze szczepionki, prowokacje lub znany kontakt (np. pracownik laboratorium) z Shigella w ciągu ostatnich 3 lat.
13. żywe atenuowane szczepionki otrzymane w ciągu 30 dni przed pierwszym badanym leczeniem lub zaplanowane w ciągu 14 dni po pierwszym badanym leczeniu (np. ).
14. Wszelkie szczepionki, które nie są żywymi atenuowanymi szczepionkami i zostały podane w ciągu 14 dni przed pierwszym leczeniem (np. COVID-19, tężec, pneumokoki, wirusowe zapalenie wątroby typu A lub B).
15. Leczenie alergii za pomocą wstrzyknięć antygenu w ciągu 30 dni przed pierwszym zabiegiem lub zaplanowanych w ciągu 14 dni po pierwszym zabiegu.
16. Immunosupresja w wyniku choroby podstawowej
17. Leki immunosupresyjne otrzymane w ciągu 30 dni przed pierwszym leczeniem lub planowanym zastosowaniem podczas badania (nie wykluczając: 1) kortykosteroid w aerozolu do nosa; 2) kortykosteroidy wziewne; 3) miejscowe kortykosteroidy w łagodnym, niepowikłanym zapaleniu skóry; lub 4) pojedynczy kurs prednizonu podawanego doustnie/pozajelitowo lub jego odpowiednika w dawkach <60 mg/dobę i czasie trwania terapii <11 dni, z zakończeniem co najmniej 30 dni przed włączeniem).
18. Immunoglobulinę otrzymano w ciągu 60 dni przed pierwszym leczeniem.
19. Choroba autoimmunologiczna (nie wykluczająca: łagodna, dobrze kontrolowana łuszczyca).
20. Historia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia, kardiomiopatii, zastoinowej niewydolności serca z trwałymi następstwami, klinicznie istotnej arytmii (w tym każdej arytmii wymagającej leczenia, leczenia lub obserwacji klinicznej).

21. Klinicznie istotny stan zdrowia, wyniki badania fizykalnego, istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub przebyta historia medyczna z klinicznie istotnymi implikacjami dla aktualnego stanu zdrowia. Klinicznie istotny stan lub proces obejmuje między innymi:

    1. Proces, który wpłynąłby na odpowiedź immunologiczną;
    2. Proces, który wymagałby leków wpływających na odpowiedź immunologiczną;
    3. Wszelkie przeciwwskazania do powtarzanych wstrzyknięć lub pobierania krwi;
    4. Stan, który wymaga aktywnej interwencji medycznej lub monitorowania w celu zapobieżenia poważnemu zagrożeniu dla zdrowia lub dobrego samopoczucia ochotnika w okresie badania;
    5. Stan lub proces, którego oznaki lub objawy można pomylić z reakcjami na leczenie lub prowokację;

    6. Każdy stan wyszczególniony wśród poniższych kryteriów wykluczenia:

       • Przewlekła choroba wątroby, niewydolność nerek, niestabilne lub postępujące zaburzenia neurologiczne, cukrzyca, kolagenowa choroba naczyń (taka jak toczeń), aktywna choroba nowotworowa (nieuleczalna lub w stanie remisji), wcześniejszy nowotwór hematologiczny lub napad padaczkowy od 21 roku życia;

    7. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 10 lat: choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba jelita drażliwego, celiakia, wrzody żołądka lub jelit lub 2 lub więcej epizodów zapalenia stawów (ból i obrzęk stawów);
    8. Jakakolwiek historia nawracających infekcji;
    9. Jakakolwiek obecna choroba wymagająca codziennego przyjmowania leków (witaminy, pigułki antykoncepcyjne, leki donosowe lub miejscowe, dozwolone);
    10. Krew w stolcu >2 razy (poza niewielkimi ilościami pochodzącymi z wysiłku) w ciągu ostatnich 12 miesięcy;
    11. Nawracająca biegunka (> 5 epizodów w ciągu ostatnich 6 miesięcy, każdy trwający > 3 dni lub dłużej).
22. Historia nadmiernego spożycia alkoholu lub uzależnienia od narkotyków w ciągu ostatnich 3 lat
23. Jakikolwiek stan medyczny, psychiatryczny, zawodowy lub inny, który w ocenie badacza mógłby kolidować lub służyć jako przeciwwskazanie do przestrzegania protokołu, oceny bezpieczeństwa lub reaktogenności lub zdolności ochotnika do wyrażenia świadomej zgody
24. Zaburzenia krwawienia rozpoznane przez lekarza (np. niedobór czynnika, koagulopatia lub zaburzenie płytek krwi wymagające specjalnych środków ostrożności).
25. Nowotwór złośliwy (nie wykluczony z udziału: ochotnik, którego usunięto chirurgicznie nowotwór złośliwy i który według oceny badacza ma wystarczającą pewność trwałego wyleczenia lub jest mało prawdopodobne, aby doświadczył nawrotu nowotworu złośliwego w okresie badania).
26. Zaburzenie napadowe/padaczka: Historia napadów padaczkowych w ciągu ostatnich trzech lat. Wyklucz również, czy ochotnik stosował leki w celu zapobiegania lub leczenia napadów padaczkowych w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 3 lat
27. Asplenia: każdy stan powodujący brak funkcjonalnej śledziony
28. Przewlekła choroba przewodu pokarmowego w wywiadzie, w tym ciężka niestrawność, nietolerancja laktozy lub inna istotna choroba przewodu pokarmowego (np. zespół jelita drażliwego, zespół jelita drażliwego, choroba wrzodowa żołądka)
29. Wszelkie inne kryteria, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić zdolności uczestnika do udziału w badaniu, bezpieczeństwu badania lub jego wynikom
30. Tylko faza 2a: Zawód mający kontakt z żywnością, w opiece nad dziećmi, w opiece nad osobami starszymi lub jako pracownik służby zdrowia z bezpośrednim kontaktem od wyzwania do 4 tygodni po wypisaniu do domu.
31. Tylko faza 2a: surowica Shigella flexneri 2a miano LPS IgG ≥2500
32. Tylko faza 2a: Biegunka w wywiadzie w ciągu 7 dni poprzedzających leczenie (biegunkę w warunkach ambulatoryjnych definiuje się jako ≥ 3 nieuformowane stolce [stopnia 3. lub wyższego] luźne w ciągu 24 godzin).
33. Tylko faza 2a: Badanie przesiewowe kału na obecność Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio cholera lub obecności chorobotwórczych pierwotniaków w badaniu mikroskopowym.
34. Tylko faza 2a: Badanie przesiewowe posiewu kału przy braku normalnej flory bakteryjnej.
35. Tylko faza 2a: pacjenci, którzy nie chcą powstrzymać się od przyjmowania leków przeciwgorączkowych lub przeciwbólowych w ciągu 7 dni po leczeniu.
36. Tylko faza 2a: Osoby z niedoborem IgA (IgA w surowicy <70 mg/dL)
37. Tylko faza 2a: Objawy biegunki podróżnych związane z podróżami do krajów, w których Shigella lub inne infekcje jelitowe są endemiczne (większość krajów rozwijających się) w ciągu 3 lat przed podaniem
38. Tylko faza 2a: Historia shigellozy w ciągu ostatnich 3 lat

39. Tylko faza 2a: Historia następujących rodzajów operacji brzusznych:

    1. Każda poważna operacja przewodu pokarmowego (np. resekcja jelita lub splenektomia);
    2. Laparoskopowa operacja jamy brzusznej w ciągu ostatniego roku;
    3. Obecność dużej blizny brzusznej niejasnego pochodzenia.
40. Tylko faza 2a: Znana znaczna alergia na cyprofloksacynę lub trimetoprim-sulfametoksazol.

41. Tylko faza 2a: Elektrokardiogram (EKG) z klinicznie istotnymi objawami lub cechami, które mogłyby zakłócić ocenę zapalenia mięśnia sercowego/osierdzia, zgodnie z ustaleniami kontraktowego laboratorium EKG lub kardiologa, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Zaburzenia przewodzenia (całkowity blok lewej lub całkowitej prawej odnogi pęczka Hisa lub niespecyficzne zaburzenia przewodzenia śródkomorowego z zespołem QRS ≥120 ms, odstępem PR ≥220 ms, dowolnym blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia lub wydłużeniem odstępu QTc >450 ms);
    2. Nieprawidłowość repolaryzacji (odcinek ST lub załamek T), która będzie zakłócać ocenę zapalenia mięśnia sercowego/osierdzia;
    3. Znacząca arytmia przedsionkowa lub komorowa;
    4. Częsta ektopia przedsionkowa lub komorowa (np. częste przedwczesne skurcze przedsionków, 2 przedwczesne skurcze komorowe z rzędu);
    5. uniesienie odcinka ST zgodne z niedokrwieniem;
    6. Dowody przebytego lub rozwijającego się zawału mięśnia sercowego.