噬菌体制剂 ShigActive™ 在志贺菌病人体实验模型中的安全性和有效性

纳入标准：

1. 年龄在 18 至 50 岁之间。
2. 可以进入 CVD 临床站点，并且可以并愿意在研究的计划持续时间内接受随访，包括所有随访访问。
3. 能够并愿意提供知情同意。
4. 试用各方面说明后愿意参加。

5. 理解评估：

   1. 志愿者表现出对这项研究的理解；
   2. 在第一次治疗前完成问卷，并口头展示对所有答错的问卷项目的理解；
   3. 在理解评估工具上获得 70% 或更高的及格分数。
6. 同意在研究期间不参加另一项研究代理人的研究，但可能挽救生命或与 COVID-19 相关的实验性治疗除外。
7. 根据 PI 的临床判断，通过病史、体格检查和筛选实验室测试或临床实验室异常显示的良好总体健康状况。
8. 同意在参与研究期间或完成研究参与后 30 天内不捐献血液或血液制品。

9. 在筛选期间处于正常/可接受的实验室范围内，包括：

   1. 中性粒细胞绝对计数（1,500-8,000/mm^3；非裔美国人受试者为 1,200-8,000/mm^3）；
   2. 胆红素（<1.4 mg/dL，除非已知的吉尔伯特综合征，然后 >2.0 mg/dL）；
   3. 血清 IgA（≥70 mg/dL 或低于正常范围下限）；
   4. HLA-B27 阴性（仅限 2a 期）；
   5. 粪便培养（无沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、耶尔森菌；存在正常菌群；显微镜检查无致病原虫）。

10. 对于出生时被分配为女性的志愿者，血红蛋白≥11.5 g/dL，对于出生时被分配为男性的志愿者，血红蛋白≥13.0 g/dL。

    一种。 对于连续接受激素治疗超过 6 个月的跨性别参与者，根据他们认同的性别确定血红蛋白资格（即，应对连续接受激素治疗超过 6 个月的跨性别女性进行资格评估使用出生时被指定为女性的人的血红蛋白参数）。

11. 白细胞计数 = 3,300 至 11,000（非裔美国人为 2,800-11,000）细胞/mm^3。
12. 淋巴细胞总数≥800个/mm^3。
13. 在机构正常范围内或经现场医生批准的剩余差异。
14. 血小板 = 125,000 至 450,000/mm^3。
15. 生化组：丙氨酸氨基转移酶 (ALT) < 机构正常上限的 1.25 倍且肌酐≤机构正常上限。
16. 阴性 HIV-1 和 -2 血液测试：必须具有 FDA 批准的酶免疫测定 (EIA) 阴性。
17. HBsAg 阴性。
18. HCV 抗体阴性。

19. 出生时被指定为女性的志愿者：在入组前和初始治疗后 24 小时内进行的血清或尿液 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 妊娠试验阴性。

    一种。由于进行了全子宫切除术或双侧卵巢切除术而没有生育能力的人不需要进行妊娠试验。

20. 生殖状态：出生时被指定为女性的志愿者必须同意使用适当的避孕措施，定义为根据产品标签一致和正确地使用 FDA 推荐的避孕方法或方法组合。 例如：

    1. 与杀精剂结合使用的屏障方法（如避孕套、隔膜或宫颈帽），以及另一种方法，如处方激素避孕药；
    2. 宫内节育器 (IUD)；
    3. 通过口服（药丸）、透皮（贴剂）皮下或肌肉注射途径服用或给药的处方激素避孕药与其他方法（例如屏障方法）结合使用；
    4. 完全禁欲；
    5. 在进入研究之前对女性参与者的一夫一妻制男性伴侣进行绝育；
    6. 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后。
21. 出生时被指定为女性的志愿者还必须同意在最后一次要求的诊所就诊之前不通过人工授精或体外受精等替代方法寻求怀孕。
22. 仅限 2a 期：可用于 12 天住院。
23. 仅限第 2a 阶段：在注册前至少 30 天全面接种 COVID-19 疫苗。
24. 仅限第 2a 阶段：在第 -1 天成功完成住院适应期。

排除标准：

1. 首次治疗前 120 天内接受过血液制品。
2. 首次治疗前 30 天内接受的研究性研究药物。
3. 体重指数 (BMI) 小于 19.0 kg/m2 或大于 36.0 kg/m2。
4. 怀孕或哺乳。
5. 静脉通路不良，定义为在 3 次静脉穿刺尝试后无法获得静脉血。
6. 职业涉及处理 ETEC、霍乱或志贺氏菌的人员。
7. 定期（每周一次或多次）使用止泻药、大便软化剂、泻药、抗酸剂或其他降低胃酸度的药物。
8. 在研究开始后 2 周内使用口服或静脉注射抗菌药物或计划在积极研究阶段使用。
9. 在给药前 48 小时内服用质子泵抑制剂、H2 阻滞剂或抗酸剂或在积极研究阶段计划使用。
10. 排便模式异常，定义为过去 6 个月平均每周排便次数少于 3 次或每天排便次数超过 2 次。
11. 在入组后 2 周内或研究期间服用药丸或片剂形式的补充益生菌。
12. 在过去 3 年内曾接种疫苗、挑战或已知接触过志贺氏菌（例如，实验室工作人员）。
13. 在首次研究治疗前 30 天内接种或计划在首次研究治疗后 14 天内接种的减毒活疫苗（例如，麻疹、腮腺炎和风疹 [MMR]；口服脊髓灰质炎疫苗 [OPV]；水痘；黄热病；流感减毒活疫苗).
14. 在首次治疗前 14 天内接种的任何非减毒活疫苗（例如 COVID-19、破伤风、肺炎球菌、甲型或乙型肝炎）。
15. 首次治疗前 30 天内或计划在首次治疗后 14 天内进行抗原注射的过敏治疗。
16. 基础疾病导致的免疫抑制
17. 首次治疗前 30 天内或计划在研究期间使用的免疫抑制药物（不排除：1）皮质类固醇鼻腔喷雾剂； 2) 吸入皮质类固醇； 3) 外用皮质类固醇治疗轻度、无并发症的皮炎；或 4) 单疗程的口服/肠胃外泼尼松或等效药物，剂量 <60 mg/天，疗程 <11 天，至少在入组前 30 天完成）。
18. 首次治疗前 60 天内接受过免疫球蛋白。
19. 自身免疫性疾病（不排除：轻度、控制良好的牛皮癣）。
20. 心肌炎、心包炎、心肌病、伴有永久性后遗症的充血性心力衰竭、有临床意义的心律失常（包括任何需要药物治疗、治疗或临床随访的心律失常）的病史。

21. 具有临床意义的医疗状况、体格检查结果、具有临床意义的异常实验室结果，或对当前健康状况具有临床意义的既往病史。 具有临床意义的情况或过程包括但不限于：

    1. 一个会影响免疫反应的过程；
    2. 一个需要影响免疫反应的药物治疗的过程；
    3. 任何重复注射或抽血的禁忌症；
    4. 在研究期间需要积极的医疗干预或监测以避免对志愿者的健康或福祉造成严重危险的情况；
    5. 体征或症状可能与对治疗或挑战的反应相混淆的情况或过程；

    6. 以下排除标准中特别列出的任何情况：

       • 慢性肝病、肾功能不全、不稳定或进行性神经系统疾病、糖尿病、胶原血管疾病（如狼疮）、活动性肿瘤疾病（未治愈或处于缓解期）、既往血液恶性肿瘤或 21 岁以后的癫痫发作；

    7. 在过去 10 年中有以下任何一种情况：克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激疾病、乳糜泻、胃或肠溃疡，或 2 次或更多次炎症性关节炎发作（关节疼痛和肿胀）；
    8. 任何反复感染史；
    9. 任何需要每日服药的当前疾病（允许使用维生素、避孕药、鼻腔或局部用药）；
    10. 在过去 12 个月内，>2 次便血（除了少量因用力引起的）；
    11. 反复腹泻（过去 6 个月内发作 >5 次，每次持续 >3 天或更长时间）。
22. 最近 3 年内过度饮酒或药物依赖史
23. 根据研究者的判断，任何医疗、精神病、职业或其他情况会干扰或作为禁忌症，遵守方案、评估安全性或反应原性，或志愿者给予知情同意的能力
24. 经医生诊断的出血性疾病（例如凝血因子缺乏症、凝血病或需要特殊预防措施的血小板疾病。）
25. 恶性肿瘤（不排除参与：已经通过手术切除恶性肿瘤并且根据研究者的估计，有合理保证持续治愈的志愿者，或者在研究期间不太可能复发恶性肿瘤的志愿者。）
26. 癫痫症/癫痫：过去三年内有癫痫发作史。 也排除志愿者是否在过去 3 年内的任何时间使用过药物来预防或治疗癫痫发作
27. Asplenia：导致脾脏功能缺失的任何情况
28. 慢性胃肠道疾病史，包括严重消化不良、乳糖不耐受或其他严重胃肠道疾病（例如，肠易激综合征、炎症性肠综合征、胃溃疡病）
29. 研究者认为会损害受试者参与研究的能力、研究的安全性或研究结果的任何其他标准
30. 仅限第 2a 阶段：从挑战到出院后 4 周，作为食品处理人员、儿童保育员、老年保育员或医疗保健工作者的职业。
31. 仅限 2a 期：血清福氏志贺菌 2a LPS IgG 效价≥2500
32. 仅限第 2a 期：治疗前 7 天内有腹泻病史（门诊腹泻定义为 24 小时内出现≥ 3 次不成形 [3 级或以上] 稀便）。
33. 仅第 2a 阶段：通过显微镜检查筛查粪便培养物是否存在沙门氏菌、志贺氏菌、弯曲杆菌、耶尔森氏菌、霍乱弧菌或致病性原生动物。
34. 仅限第 2a 阶段：在缺乏正常菌群的情况下筛查粪便培养物。
35. 仅第 2a 阶段：在治疗后的 7 天内不愿意放弃服用退热药或镇痛药的受试者。
36. 仅限 2a 期：IgA 缺乏症患者（血清 IgA <70 mg/dL）
37. 仅限 2a 期：给药前 3 年内出现与前往志贺氏菌或其他肠道感染流行的国家（大多数发展中国家）旅行相关的旅行者腹泻症状
38. 仅限 2a 期：过去 3 年内有志贺菌病史

39. 仅限 2a 期：以下类型的腹部手术史：

    1. 任何重大胃肠道手术（例如，肠切除术或脾切除术）；
    2. 过去一年内进行过腹腔镜腹部手术；
    3. 存在来源不明的大腹部疤痕。
40. 仅限 2a 期：已知对环丙沙星或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑明显过敏。

41. 仅第 2a 阶段：由合同 ECG 实验室或心脏病专家确定的具有临床意义的发现或特征的心电图 (ECG) 会干扰肌病/心包炎的评估，包括以下任何一项：

    1. 传导障碍（完全性左或完全性右束支传导阻滞或非特异性脑室内传导障碍伴 QRS ≥120 ms，PR 间期≥220 ms，任何二度或三度 AV 传导阻滞，或 QTc 延长 >450 ms）；
    2. 干扰肌/心包炎评估的复极化（ST 段或 T 波）异常；
    3. 明显的房性或室性心律失常；
    4. 频繁的房性或室性早搏（例如，频繁的房性期前收缩，连续 2 次室性期前收缩）；
    5. 与缺血一致的 ST 段抬高；
    6. 过去或正在发展的心肌梗塞的证据。