Pembrolizumab a anlotinib v léčbě serózního karcinomu vaječníků vysokého stupně

Do studie bude zahrnuto celkem přibližně 40 hodnotitelných pacientů (zahrnuje bezpečnostní úvodní kohortu n=5). Časové rozlišení by mělo trvat 18 měsíců.

Studovaná léčba trvá 12 měsíců (nebo maximálně 17 cyklů) s dobou sledování až 3 roky od zahájení studijní léčby; na celkovou dobu studia přibližně 5 let.

Kritéria pro zařazení:

Aby byli účastníci zařazeni do této studie, musí splňovat následující kritéria:

Věk více než 18 let v den podpisu informovaného souhlasu. Mít stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha A). Mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 nebo irRECIST. Účastník může mít serózní, endometrioidní, světlobuněčný, mucinózní nebo nediferencovaný typ recidivujícího epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu.

Histologické potvrzení původního primárního nádoru je vyžadováno prostřednictvím zprávy o patologii.

Účastník může být buď citlivý na platinu (interval bez platiny (PFI) ≥ 6 měsíců před nedávnou recidivou) nebo rezistentní na platinu (PFI < 6 měsíců před nedávnou recidivou). Pokud má účastník onemocnění citlivé na platinu, může se do tohoto klinického hodnocení zapsat pouze v případě, že pro ni existuje kontraindikace pro další léčbu chemoterapií na bázi platiny (jako je závažná přetrvávající toxicita nebo závažná přecitlivělost na platinové látky nebo pokud odmítne standardní léčbu péče).

Účastník musí být ochoten podstoupit základní nebo excizní biopsii nádorové léze během 4 týdnů (28 dnů) před zahájením léčby v den 1 a po 3 cyklech studijní léčby.

Účastníci, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností subjektu) může předložit archivovaný vzorek pouze se souhlasem hlavního zkoušejícího.

Mít následující klinické laboratorní hodnoty:

Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1 500 /mcL Trombocyty: ≥ 100 000 / mcL Hemoglobin: ≥ 9 g/dl nebo 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od vyhodnocení) Horní hranice sérového kreatininu: 5 ≤ normální (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 ústavní ULN (viz Příloha B). GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl.

Poměr proteinů a kreatinu v moči (UPCR) < 1 před zařazením Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN OR 5 X ULN pro účastníky s jaterními metastázami Albumin: > 2,5 mg/dl Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): ≤ 1,5, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií Účastníci ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před k podání první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

Účastníci ve fertilním věku musí být ochotni použít 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léku (účastníky ve fertilním věku jsou ti, kteří nemají byli chirurgicky sterilizováni nebo jste neměli menstruaci déle než 1 rok). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Účastník se zotavil z toxicity předchozí chemoterapie nebo jiné terapie (na stupeň 2 nebo méně).

Účastník mohl podstoupit předchozí zkoumanou terapii (včetně imunitní terapie). Účastnice mohla mít předchozí hormonální terapii.

Účastník mohl v minulosti dostávat anlotinib. Účastník se před zařazením do studie po operaci zotavoval alespoň 4 týdny, aby bylo zajištěno úplné zhojení ran. Účastníci s resekcí střeva při operaci by měli zahájit protokol nejméně 42 dní po operaci.

Schopnost polykat a uchovávat perorální léky. Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem, než obdrží jakýkoli postup související se studií.

Kritéria vyloučení:

Účastníci budou z této studie vyloučeni z následujících důvodů:

V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.

Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby nebo užívá jakékoli jiné léky, které by mohly ovlivnit imunitní funkce.

Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza). Hypersenzitivita na bevacizumab, cyklofosfamid, pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

Poznámka: Účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie. Poznámka: Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence a musí mít být alespoň 28 dní po operaci Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu: mezi výjimky patří bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo rakovina děložního čípku in situ podstoupil potenciálně kurativní terapii.

Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 6 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).

Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.

o Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (kolitida, Crohnova choroba), divertikulitida, onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem. Aktivní systémový lupus erythematodes nebo Wegenerova granulomatóza nebo v anamnéze.

Účastník má klinické příznaky nebo známky částečné nebo úplné gastrointestinální obstrukce nebo vyžaduje parenterální hydrataci a/nebo výživu.

Účastník potřebuje nebo pravděpodobně bude vyžadovat více než dvoutýdenní kúru kortikosteroidů pro interkurentní onemocnění. Účastník musí dokončit léčbu kortikosteroidy 2 týdny před screeningem, aby splnil podmínky.

Účastník má vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti.

Účastník má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolická > 150 mmHg nebo diastolická > 90 mmHg Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie New York Heart Association (NYHA) městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší (viz Příloha F) Účastník má stupeň II. nebo větší periferní vaskulární onemocnění Účastník má klinicky významné onemocnění periferních tepen (např. ti s klaudikacemi, do 6 měsíců) Účastník má orgánové aloštěpy. Účastník dostává léky, které mohou ovlivnit imunitní funkce. Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.