Pembrolizumab et Anlotinib dans le traitement du cancer séreux de l'ovaire de haut grade

L'étude recrutera environ 40 patients évaluables au total (y compris une cohorte préliminaire de sécurité de n = 5). La régularisation devrait prendre 18 mois.

Le traitement de l'étude dure 12 mois (ou un maximum de 17 cycles), avec une période de suivi allant jusqu'à 3 ans à compter du début du traitement de l'étude ; pour une durée totale d'études d'environ 5 ans.

Critère d'intégration:

Pour être inclus dans cette étude, les participants doivent répondre aux critères suivants :

Avoir plus de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé. Avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (voir l'annexe A). Avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou irRECIST présents. La participante peut avoir un cancer séreux, endométrioïde, à cellules claires, mucineux ou indifférencié de cancer épithélial récurrent de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif.

La confirmation histologique de la tumeur primaire d'origine est requise via le rapport de pathologie.

Le participant peut être soit sensible au platine (intervalle sans platine (PFI) ≥ 6 mois avant la récidive récente) soit résistant au platine (PFI < 6 mois avant la récidive récente). Si la participante souffre d'une maladie sensible au platine, elle ne peut s'inscrire à cet essai clinique que s'il existe une contre-indication pour qu'elle reçoive un traitement supplémentaire avec une chimiothérapie à base de platine (telle qu'une toxicité persistante grave ou une hypersensibilité grave aux agents à base de platine ou si elle refuse la norme de se soucier).

Le participant doit être disposé à subir une biopsie au trocart ou excisionnelle d'une lésion tumorale dans les 4 semaines (28 jours) avant le début du traitement le jour 1 et après 3 cycles de traitement à l'étude.

Les participants pour lesquels les échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou faisant l'objet d'un problème de sécurité) ne peut soumettre un spécimen archivé qu'avec l'accord du chercheur principal.

Avoir les valeurs de laboratoire clinique suivantes :

Numération absolue des neutrophiles (ANC) : ≥ 1 500 /mcL Plaquettes : ≥ 100 000 / mcL Hémoglobine : ≥ 9 g/dL ou 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation) Créatinine sérique : ≤ 1,5 X limite supérieure de normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 60 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 LSN institutionnelle (voir l'annexe B). Le GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine ou du CrCl.

Taux de créatine protéique urinaire (UPCR) < 1 avant l'inscription Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 X LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) : ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques Albumine : > 2,5 mg/dL Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) : ≤ 1,5, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue de anticoagulants Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) : ≤ 1,5 X LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. Les participants en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures à recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Les participantes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicament à l'étude (les participantes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas ont été stérilisées chirurgicalement ou n'ont pas eu de règles depuis > 1 an). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Le participant s'est remis des toxicités d'une chimiothérapie antérieure ou d'une autre thérapie (jusqu'au grade 2 ou moins).

Le participant peut avoir reçu une thérapie expérimentale antérieure (y compris une thérapie immunitaire). Le participant peut avoir reçu une hormonothérapie antérieure.

Le participant peut avoir reçu de l'anlotinib dans le passé. Le participant a eu au moins 4 semaines de récupération postopératoire après la chirurgie avant l'inscription pour assurer une cicatrisation complète de la plaie. Les participants ayant subi une résection intestinale lors de la chirurgie doivent commencer le protocole au moins 42 jours après la chirurgie.

Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale. Le participant ou son représentant légal doit comprendre la nature expérimentale de cette étude et signer un formulaire de consentement éclairé approuvé par un comité d'éthique indépendant/un comité d'examen institutionnel avant de recevoir toute procédure liée à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les participants seront exclus de cette étude pour les raisons suivantes :

Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.

A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai ou prend tout autre médicament susceptible d'affecter la fonction immunitaire.

A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis). Hypersensibilité au bevacizumab, au cyclophosphamide, au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.

A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

Remarque : Les participants atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement et, être au moins 28 jours après l'intervention. Présente une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif : les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a suivi un traitement potentiellement curatif.

A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 6 derniers mois (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse. A une infection active nécessitant un traitement systémique. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.

Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.

o Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

Actif ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire (colite, maladie de Crohn), diverticulite, maladie du côlon irritable, maladie cœliaque ou autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée. Actif ou antécédent de lupus érythémateux disséminé ou de granulomatose de Wegener.

Le participant présente des symptômes cliniques ou des signes d'obstruction gastro-intestinale partielle ou complète ou nécessite une hydratation et/ou une nutrition parentérale.

Le participant a besoin, ou est susceptible d'avoir besoin, de plus de deux semaines de corticostéroïdes pour une maladie intercurrente. Le participant doit terminer le cours de corticostéroïdes 2 semaines avant le dépistage pour répondre à l'éligibilité.

Le participant a une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave qui ne cicatrise pas.

Le participant a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, notamment :

Hypertension non contrôlée, définie comme systolique > 150 mmHg ou diastolique > 90 mmHg Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription New York Heart Association (NYHA) Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus (voir l'annexe F) Le participant a un grade II ou maladie vasculaire périphérique plus importante Le participant a une maladie artérielle périphérique cliniquement significative (par ex. ceux avec claudication, dans les 6 mois) Le participant a des allogreffes d'organes. Le participant reçoit des médicaments qui pourraient affecter la fonction immunitaire. Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole.