Пембролизумаб и анлотиниб в лечении высокозлокачественного серозного рака яичников

Всего в исследование будет включено около 40 пациентов, подлежащих оценке (включая вводную группу безопасности из n = 5). Ожидается, что начисление займет 18 месяцев.

Исследуемое лечение проводится в течение 12 месяцев (или максимум 17 циклов) с периодом наблюдения до 3 лет с момента начала исследуемого лечения; при общей продолжительности обучения около 5 лет.

Критерии включения:

Чтобы быть включенными в это исследование, участники должны соответствовать следующим критериям:

Возраст старше 18 лет на день подписания информированного согласия. Иметь статус производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение A). Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1 или irRECIST. У участницы может быть серозный, эндометриоидный, светлоклеточный, муцинозный или недифференцированный тип рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины.

Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли через отчет о патологии.

Участник может быть либо чувствительным к платине (интервал без платины (PFI) ≥ 6 месяцев до недавнего рецидива), либо резистентным к платине (PFI < 6 месяцев до недавнего рецидива). Если у участника заболевание, чувствительное к препаратам платины, он может быть включен в это клиническое исследование только в том случае, если у него есть противопоказания для дальнейшего лечения химиотерапией на основе платины (например, серьезная стойкая токсичность или тяжелая гиперчувствительность к препаратам платины, или он отказывается от стандартного лечения). Забота).

Участник должен быть готов пройти основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения в течение 4 недель (28 дней) до начала лечения в 1-й день и после 3 циклов исследуемого лечения.

Участники, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с согласия Главного исследователя.

Иметь следующие клинико-лабораторные показатели:

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): ≥ 1500/мкл Тромбоциты: ≥ 100 000/мкл Гемоглобин: ≥ 9 г/дл или 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки) Креатинин сыворотки: ≤1,5 ​​X верхний предел нормальный (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 установленной ВГН (см. Приложение B). СКФ также можно использовать вместо креатинина или CrCl.

Белково-креатиновый коэффициент мочи (UPCR) < 1 до включения в исследование Общий билирубин в сыворотке: ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ULN для участников с метастазами в печень Альбумин: > 2,5 мг/дл Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT): ≤1,5, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянты Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): ≤1,5 ​​X ВГН, если участница не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов. У участниц детородного возраста должен быть отрицательный анализ мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

Участники детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (участники детородного возраста - это те, кто не были хирургически стерилизованы или у них не было менструаций более 1 года). Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Участник оправился от токсичности предшествующей химиотерапии или другой терапии (до степени 2 или ниже).

Участник мог ранее получать исследуемую терапию (включая иммунную терапию). Участник, возможно, ранее получал гормональную терапию.

Участник мог получать анлотиниб в прошлом. У участника было как минимум 4 недели послеоперационного восстановления после операции до регистрации, чтобы обеспечить полное заживление раны. Участники с резекцией кишечника во время операции должны начать лечение по протоколу не менее чем через 42 дня после операции.

Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства. Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

Участники будут исключены из этого исследования по следующим причинам:

В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.

Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения или принимает любые другие лекарства, которые могут повлиять на иммунную функцию.

Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis). Повышенная чувствительность к бевацизумабу, циклофосфамиду, пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.

Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

Примечание. Участники с нейропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут быть допущены к участию в исследовании. Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии и иметь быть не менее 28 дней после операции Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения: исключения включают базально-клеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ, который подверглась потенциально излечивающей терапии.

Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 6 месяцев (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.

Беременна или кормит грудью или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.

Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).

Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

o Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

Активное или имеющееся в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (колит, болезнь Крона), дивертикулит, заболевание раздраженного кишечника, глютеновая болезнь или другие серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей. Активная или история системной красной волчанки или гранулематоза Вегенера.

У участника есть клинические симптомы или признаки частичной или полной непроходимости желудочно-кишечного тракта или требуется парентеральная гидратация и/или питание.

Участнику требуется или может потребоваться более чем двухнедельный курс кортикостероидов для интеркуррентного заболевания. Участник должен пройти курс кортикостероидов за 2 недели до скрининга, чтобы соответствовать требованиям.

У участника серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.

У участника имеется клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая:

Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое > 150 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) Застойная сердечная недостаточность II степени или выше (см. Приложение F) Участник имеет II степень или более серьезное заболевание периферических сосудов. У участника имеется клинически значимое заболевание периферических артерий (например, те, у кого хромота, в течение 6 месяцев) У участника есть аллотрансплантаты органов. Участник получает лекарства, которые могут повлиять на иммунную функцию. Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола.