Pembrolizumab y anlotinib en el tratamiento del cáncer de ovario seroso de alto grado

El estudio inscribirá a aproximadamente 40 pacientes evaluables en total (incluye una cohorte inicial de seguridad de n = 5). Se espera que la acumulación tome 18 meses.

El tratamiento del estudio es de 12 meses (o un máximo de 17 ciclos), con un período de seguimiento de hasta 3 años desde el inicio del tratamiento del estudio; para una duración total del estudio de aproximadamente 5 años.

Criterios de inclusión:

Para ser incluidos en este estudio, los participantes deben cumplir con los siguientes criterios:

Mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado. Tener un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1 (consulte el Apéndice A). Tener enfermedad medible según RECIST 1.1 o criterios irRECIST presentes. La participante puede tener cáncer seroso, endometrioide, de células claras, mucinoso o indiferenciado de ovario epitelial recurrente, de las trompas de Falopio o peritoneal primario.

Se requiere confirmación histológica del tumor primario original a través del informe de patología.

El participante puede ser sensible al platino (intervalo libre de platino (PFI) ≥ 6 meses antes de la recurrencia reciente) o resistente al platino (PFI < 6 meses antes de la recurrencia reciente). Si la participante tiene una enfermedad sensible al platino, solo puede inscribirse en este ensayo clínico si existe una contraindicación para que reciba tratamiento adicional con quimioterapia basada en platino (como toxicidad persistente grave o hipersensibilidad grave a los agentes de platino o si rechaza el tratamiento estándar). cuidado).

El participante debe estar dispuesto a someterse a una biopsia central o por escisión de una lesión tumoral dentro de las 4 semanas (28 días) antes del inicio del tratamiento el día 1 y después de 3 ciclos de tratamiento del estudio.

Participantes para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Investigador Principal.

Tener los siguientes valores de laboratorio clínico:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): ≥ 1500 /mcL Plaquetas: ≥ 100 000 / mcL Hemoglobina: ≥ 9 g/dL o 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación) Creatinina sérica: ≤1,5 ​​X límite superior de normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 60 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 LSN institucional (consulte el Apéndice B). GFR también se puede utilizar en lugar de creatinina o CrCl.

Ratio proteína creatina en orina (UPCR) < 1 antes de la inscripción Bilirrubina total en suero: ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN AST (SGOT) y ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para participantes con metástasis hepáticas Albúmina: > 2,5 mg/dl Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT): ≤1,5 ​​a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT): ≤1.5 X ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Los participantes en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas previas a recibir la primera dosis de la medicación del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Los participantes en edad fértil deben estar dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (los participantes en edad fértil son aquellos que no han han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año). Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

El participante se ha recuperado de las toxicidades de la quimioterapia previa u otra terapia (hasta el grado 2 o menos).

El participante puede haber recibido terapia de investigación anterior (incluida la inmunoterapia). El participante puede haber recibido terapia hormonal previa.

El participante puede haber recibido anlotinib en el pasado. El participante ha tenido al menos 4 semanas de recuperación posoperatoria de la cirugía antes de la inscripción para garantizar la cicatrización completa de la herida. Los participantes con resecciones intestinales en la cirugía deben comenzar el protocolo al menos 42 días después de la cirugía.

Capacidad para tragar y retener la medicación oral. El participante o representante legal debe comprender la naturaleza de investigación de este estudio y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente/Junta de Revisión Institucional antes de recibir cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

Criterio de exclusión:

Los participantes serán excluidos de este estudio por lo siguiente:

Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.

Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba o está tomando cualquier otro medicamento que pueda afectar la función inmunológica.

Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis). Hipersensibilidad a bevacizumab, ciclofosfamida, pembrolizumab o alguno de sus excipientes.

Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

Nota: Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia y, ha ser al menos 28 días después de la cirugía Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo: las excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ que ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 6 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente participar. en la opinión del investigador tratante Ha conocido trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.

Está embarazada o amamantando o espera concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

o Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

Activo o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis, enfermedad de Crohn), diverticulitis, enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea. Activo o antecedentes de lupus eritematoso sistémico o granulomatosis de Wegener.

El participante tiene síntomas o signos clínicos de obstrucción gastrointestinal parcial o completa o requiere hidratación y/o nutrición parenteral.

El participante requiere, o es probable que requiera, más de dos semanas de tratamiento con corticosteroides para enfermedades intercurrentes. El participante debe completar el curso de corticosteroides 2 semanas antes de la selección para cumplir con la elegibilidad.

El participante tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

El participante tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

Hipertensión no controlada, definida como sistólica > 150 mmHg o diastólica > 90 mmHg Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inscripción Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice F) El participante tiene un grado II o mayor enfermedad vascular periférica El participante tiene una enfermedad arterial periférica clínicamente significativa (p. aquellos con claudicación, dentro de los 6 meses) El participante tiene aloinjertos de órganos. El participante está recibiendo medicamentos que podrían afectar la función inmunológica. No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo.