Pembrolizumab e Anlotinib nel trattamento del carcinoma ovarico sieroso di alto grado

Lo studio arruolerà circa 40 pazienti valutabili in totale (include una coorte di lead-in di sicurezza di n=5). La maturazione dovrebbe richiedere 18 mesi.

Il trattamento in studio ha una durata di 12 mesi (o un massimo di 17 cicli), con un periodo di follow-up fino a 3 anni dall'inizio del trattamento in studio; per una durata complessiva dello studio di circa 5 anni.

Criterio di inclusione:

Per essere inclusi in questo studio, i partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri:

Età superiore a 18 anni il giorno della firma del consenso informato. Avere un ECOG Performance Status di 0 o 1 (fare riferimento all'Appendice A). Avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 o irRECIST presenti. Il partecipante può avere un tipo sieroso, endometrioide, a cellule chiare, mucinoso o indifferenziato di ovaio epiteliale ricorrente, tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario.

È richiesta la conferma istologica del tumore primario originale tramite il referto patologico.

Il partecipante può essere platino-sensibile (intervallo libero da platino (PFI) ≥ 6 mesi prima della recente recidiva) o platino-resistente (PFI <6 mesi prima della recente recidiva). Se la partecipante ha una malattia sensibile al platino, può iscriversi a questa sperimentazione clinica solo se esiste una controindicazione per lei a ricevere un ulteriore trattamento con chemioterapia a base di platino (come grave tossicità persistente o grave ipersensibilità agli agenti del platino o rifiuta lo standard di cura).

Il partecipante deve essere disposto a sottoporsi a biopsia core o escissionale di una lesione tumorale entro 4 settimane (28 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1 e, dopo 3 cicli di trattamento in studio.

Partecipanti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o problema di sicurezza del soggetto) può presentare un campione archiviato solo previo accordo del ricercatore principale.

Avere i seguenti valori di laboratorio clinico:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC): ≥ 1.500 /mcL Piastrine: ≥ 100.000 / mcL Emoglobina: ≥ 9 g/dL o 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da EPO (entro 7 giorni dalla valutazione) Creatinina sierica: ≤1,5 ​​X limite superiore di normale (ULN) o clearance della creatinina misurata o calcolata ≥ 60 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 ULN istituzionale (fare riferimento all'Appendice B). GFR può anche essere utilizzato al posto della creatinina o CrCl.

Rapporto creatina proteine ​​urinarie (UPCR) < 1 prima dell'arruolamento Bilirubina totale sierica: ≤ 1,5 X ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per i partecipanti con metastasi epatiche Albumina: > 2,5 mg/dL Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT): ≤1,5 ​​a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN a meno che la partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti Le partecipanti in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero nelle 72 ore precedenti a ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

I partecipanti in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (i partecipanti in età fertile sono quelli che non hanno sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

- Il partecipante si è ripreso dalle tossicità della precedente chemioterapia o altra terapia (fino al grado 2 o inferiore).

- Il partecipante potrebbe aver ricevuto una precedente terapia sperimentale (inclusa la terapia immunitaria). Il partecipante potrebbe aver ricevuto una precedente terapia ormonale.

Il partecipante potrebbe aver ricevuto anlotinib in passato. Il partecipante ha avuto almeno 4 settimane di recupero postoperatorio dall'intervento chirurgico prima dell'arruolamento per garantire la completa guarigione della ferita. I partecipanti con resezioni intestinali durante l'intervento chirurgico devono iniziare il protocollo almeno 42 giorni dopo l'intervento.

Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale. Il partecipante o il rappresentante legale deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti saranno esclusi da questo studio per quanto segue:

Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.

Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova o sta assumendo qualsiasi altro farmaco che potrebbe influire sulla funzione immunitaria.

Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis). Ipersensibilità a bevacizumab, ciclofosfamide, pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

- Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

- Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

Nota: i partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia e, ha essere trascorsi almeno 28 giorni dopo l'intervento chirurgico Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo: le eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o cancro cervicale in situ che ha sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e che eventuali sintomi neurologici siano tornati al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 6 mesi (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.

È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.

Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).

- Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.

o Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

Attivo o anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (colite, morbo di Crohn), diverticolite, malattia dell'intestino irritabile, malattia celiaca o altre gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea. Attivo o anamnesi di lupus eritematoso sistemico o granulomatosi di Wegener.

- Il partecipante presenta sintomi o segni clinici di ostruzione gastrointestinale parziale o completa o richiede idratazione e/o nutrizione parenterale.

- Il partecipante richiede, o è probabile che richieda, più di un ciclo di due settimane di corticosteroidi per malattia intercorrente. Il partecipante deve completare il ciclo di corticosteroidi 2 settimane prima dello screening per soddisfare l'idoneità.

Il partecipante ha una ferita grave, non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea.

Il partecipante ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa tra cui:

Ipertensione incontrollata, definita come sistolica > 150 mmHg o diastolica > 90 mmHg Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento New York Heart Association (NYHA) Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore (fare riferimento all'Appendice F) Il partecipante ha un grado II o maggiore malattia vascolare periferica Il partecipante ha una malattia dell'arteria periferica clinicamente significativa (ad es. quelli con claudicatio, entro 6 mesi) Il partecipante ha allotrapianti di organi. Il partecipante sta ricevendo farmaci che potrebbero influenzare la funzione immunitaria. Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.