Pembrolizumabe e Anlotinibe no Tratamento do Câncer de Ovário Seroso de Alto Grau

O estudo incluirá aproximadamente 40 pacientes avaliáveis ​​no total (inclui uma coorte de introdução de segurança de n=5). A previsão é de 18 meses.

O tratamento do estudo é de 12 meses (ou um máximo de 17 ciclos), com um período de acompanhamento de até 3 anos a partir do início do tratamento do estudo; para uma duração total do estudo de aproximadamente 5 anos.

Critério de inclusão:

Para serem incluídos neste estudo, os participantes devem atender aos seguintes critérios:

Idade superior a 18 anos no dia da assinatura do consentimento informado. Tenha um status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (consulte o Apêndice A). Ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 ou critérios irrecist presentes. O participante pode ter seroso, endometrioide, de células claras, mucinoso ou tipo indiferenciado de câncer epitelial recorrente de ovário, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário.

A confirmação histológica do tumor primário original é necessária por meio do relatório de patologia.

O participante pode ser sensível à platina (intervalo livre de platina (PFI) ≥ 6 meses antes da recorrência recente) ou resistente à platina (PFI < 6 meses antes da recorrência recente). Se a participante tiver uma doença sensível à platina, ela só poderá se inscrever neste ensaio clínico se houver contraindicação para ela receber tratamento adicional com quimioterapia à base de platina (como toxicidade grave persistente ou hipersensibilidade grave a agentes de platina ou ela recusar o padrão de Cuidado).

O participante deve estar disposto a se submeter a biópsia excisional ou central de uma lesão tumoral dentro de 4 semanas (28 dias) antes do início do tratamento no Dia 1 e, após 3 ciclos de tratamento do estudo.

Participantes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou questão de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante o consentimento do Investigador Principal.

Ter os seguintes valores laboratoriais clínicos:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1.500 /mcL Plaquetas: ≥ 100.000 / mcL Hemoglobina: ≥ 9 g/dL ou 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação) Creatinina sérica: ≤1,5 ​​X limite superior de normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 60 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 LSN institucional (consulte o Apêndice B). GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl.

Taxa de creatina e proteína na urina (UPCR) < 1 antes da inscrição Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT): ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para participantes com metástases hepáticas Albumina: > 2,5 mg/dL Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT): ≤1,5, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT): ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes Participantes com potencial para engravidar devem ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes para receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

As participantes com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foi esterilizada cirurgicamente ou não esteve livre da menstruação por > 1 ano). Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

O participante se recuperou de toxicidades de quimioterapia anterior ou outra terapia (até o grau 2 ou menos).

O participante pode ter recebido terapia experimental anterior (incluindo terapia imunológica). O participante pode ter recebido terapia hormonal anterior.

O participante pode ter recebido anlotinibe no passado. O participante teve pelo menos 4 semanas de recuperação pós-operatória da cirurgia antes da inscrição para garantir a cicatrização completa da ferida. Os participantes com ressecções intestinais na cirurgia devem iniciar o protocolo pelo menos 42 dias após a cirurgia.

Capacidade de engolir e reter medicação oral. O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos deste estudo pelo seguinte:

Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.

Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental ou está tomando qualquer outro medicamento que possa afetar a função imunológica.

Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis). Hipersensibilidade ao bevacizumabe, ciclofosfamida, pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.

Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer anterior (mAb) dentro de 4 semanas antes do estudo Dia 1 ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

Nota: Participantes com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo ter pelo menos 28 dias após a cirurgia Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo: as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ que foi submetidos a terapia potencialmente curativa.

Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Os participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 6 meses (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.

Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).

Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.

o Nota: As vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas contra influenza inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), diverticulite, doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia. Ativo ou histórico de lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener.

O participante apresenta sintomas ou sinais clínicos de obstrução gastrointestinal parcial ou completa ou requer hidratação e/ou nutrição parenteral.

O participante requer, ou provavelmente exigirá, mais de duas semanas de corticosteróides para doenças intercorrentes. O participante deve concluir o curso de corticosteroides 2 semanas antes da triagem para atender à elegibilidade.

O participante tem uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.

O participante tem uma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

Hipertensão não controlada, definida como sistólica > 150 mmHg ou diastólica > 90 mmHg Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição na New York Heart Association (NYHA) Grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva (consulte o Apêndice F) O participante tem grau II ou maior doença vascular periférica O participante tem uma doença arterial periférica clinicamente significativa (p. aqueles com claudicação, dentro de 6 meses) Participante tem aloenxertos de órgãos. O participante está recebendo medicamentos que podem afetar a função imunológica. Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo.