Pembrolizumab und Anlotinib bei der Behandlung von hochgradigem serösem Eierstockkrebs

In die Studie werden insgesamt etwa 40 auswertbare Patienten aufgenommen (einschließlich einer Sicherheits-Lead-in-Kohorte von n=5). Die Anrechnung dauert voraussichtlich 18 Monate.

Die Studienbehandlung dauert 12 Monate (oder maximal 17 Zyklen) mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 3 Jahren ab Beginn der Studienbehandlung; für eine Gesamtstudiendauer von ca. 5 Jahren.

Einschlusskriterien:

Um in diese Studie aufgenommen zu werden, müssen die Teilnehmer die folgenden Kriterien erfüllen:

Alter über 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben (siehe Anhang A). Vorliegen einer messbaren Krankheit gemäß RECIST 1.1 oder irRECIST-Kriterien. Die Teilnehmerin kann einen serösen, endometrioiden, klarzelligen, muzinösen oder undifferenzierten Typ von rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs haben.

Die histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist über den Pathologiebericht erforderlich.

Der Teilnehmer kann entweder platinempfindlich (platinfreies Intervall (PFI) ≥ 6 Monate vor dem jüngsten Rezidiv) oder platinresistent (PFI < 6 Monate vor dem jüngsten Rezidiv) sein. Wenn die Teilnehmerin an einer platinsensitiven Erkrankung leidet, darf sie sich nur dann für diese klinische Studie anmelden, wenn eine Kontraindikation für eine weitere Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie besteht (z Pflege).

Der Teilnehmer muss bereit sein, sich innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Behandlung an Tag 1 und nach 3 Zyklen der Studienbehandlung einer Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion zu unterziehen.

Teilnehmer, für die neu gewonnene Proben nicht zur Verfügung gestellt werden können (z. unzugänglich oder Gegenstand von Sicherheitsbedenken) darf eine archivierte Probe nur nach Zustimmung des Hauptprüfarztes einreichen.

Haben Sie die folgenden klinischen Laborwerte:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1.500/mcL Thrombozyten: ≥ 100.000/mcL Hämoglobin: ≥ 9 g/dl oder 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Bewertung) Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x Obergrenze von normale (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 institutioneller ULN (siehe Anhang B). GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden.

Urin-Protein-Kreatin-Verhältnis (UPCR) < 1 vor der Aufnahme Serum-Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen Albumin: > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT): ≤ 1,5, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von liegen Antikoagulanzien Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, die Teilnehmerin erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt zum Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (Teilnehmer im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die dies nicht getan haben chirurgisch sterilisiert oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei waren). Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Der Teilnehmer hat sich von Toxizitäten einer früheren Chemotherapie oder einer anderen Therapie erholt (bis Grad 2 oder weniger).

Der Teilnehmer hat möglicherweise eine vorherige Prüftherapie (einschließlich Immuntherapie) erhalten. Die Teilnehmerin hat möglicherweise zuvor eine Hormontherapie erhalten.

Der Teilnehmer hat möglicherweise in der Vergangenheit Anlotinib erhalten. Der Teilnehmer hat sich vor der Aufnahme mindestens 4 Wochen postoperativ von der Operation erholt, um eine vollständige Wundheilung sicherzustellen. Teilnehmer mit Darmresektion bei der Operation sollten mindestens 42 Tage nach der Operation mit dem Protokoll beginnen.

Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten. Der Teilnehmer oder gesetzliche Vertreter muss den Untersuchungscharakter dieser Studie verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, die von einer unabhängigen Ethikkommission/einem Institutional Review Board genehmigt wurde, bevor er ein studienbezogenes Verfahren erhält.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden aus folgenden Gründen von dieser Studie ausgeschlossen:

Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.

Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie oder nimmt andere Medikamente ein, die die Immunfunktion beeinträchtigen könnten.

Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis). Überempfindlichkeit gegen Bevacizumab, Cyclophosphamid, Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

Hinweis: Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren muss mindestens 28 Tage nach der Operation zurückliegen. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert: Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder Gebärmutterhalskrebs in situ, die aufgetreten sind einer potenziell kurativen Therapie unterzogen.

Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 6 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen hat, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.

o Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

Aktive oder Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Kolitis, Morbus Crohn), Divertikulitis, Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder anderen schweren, chronischen, gastrointestinalen Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall. Aktiver oder Vorgeschichte von systemischem Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose.

Der Teilnehmer hat klinische Symptome oder Anzeichen einer teilweisen oder vollständigen gastrointestinalen Obstruktion oder benötigt eine parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung.

Der Teilnehmer benötigt oder wird wahrscheinlich mehr als eine zweiwöchige Behandlung mit Kortikosteroiden für interkurrente Erkrankungen benötigen. Der Teilnehmer muss den Kurs der Kortikosteroide 2 Wochen vor dem Screening abschließen, um die Eignung zu erfüllen.

Der Teilnehmer hat eine schwere, nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.

Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich:

Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolisch > 150 mmHg oder diastolisch > 90 mmHg Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme New York Heart Association (NYHA) dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher (siehe Anhang F) Teilnehmer hat Grad II oder größere periphere Gefäßerkrankung Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante periphere arterielle Erkrankung (z. Patienten mit Claudicatio innerhalb von 6 Monaten) Der Teilnehmer hat Organtransplantate. Der Teilnehmer erhält Medikamente, die die Immunfunktion beeinträchtigen könnten. Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.