Pembrolizumab en anlotinib bij de behandeling van hoogwaardige sereuze eierstokkanker

De studie zal in totaal ongeveer 40 evalueerbare patiënten inschrijven (inclusief een veiligheidsinleidend cohort van n=5). De opbouw duurt naar verwachting 18 maanden.

De studiebehandeling duurt 12 maanden (of maximaal 17 cycli), met een follow-upperiode van maximaal 3 jaar vanaf de start van de studiebehandeling; voor een totale studieduur van ongeveer 5 jaar.

Inclusiecriteria:

Om in dit onderzoek te worden opgenomen, moeten deelnemers aan de volgende criteria voldoen:

Leeftijd ouder dan 18 jaar op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming. Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben (zie Bijlage A). Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1- of irRECIST-criteria aanwezig hebben. De deelnemer kan sereus, endometrioïde, heldercellig, slijmachtig of ongedifferentieerd type recidiverende epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker hebben.

Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist via het pathologierapport.

De deelnemer kan platinagevoelig zijn (platinavrij interval (PFI) ≥ 6 maanden voorafgaand aan recent recidief) of platinaresistent (PFI < 6 maanden voorafgaand aan recent recidief). Als de deelnemer een platina-gevoelige ziekte heeft, mag ze alleen deelnemen aan deze klinische studie als er een contra-indicatie is voor haar om verdere behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie te ondergaan (zoals ernstige aanhoudende toxiciteit of ernstige overgevoeligheid voor platina-middelen of als ze de standaardbehandeling weigert). zorg).

De deelnemer moet bereid zijn om een ​​kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie te ondergaan binnen 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 en na 3 cycli van studiebehandeling.

Deelnemers voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de hoofdonderzoeker.

De volgende klinische laboratoriumwaarden hebben:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC): ≥ 1.500 /mcL Bloedplaatjes: ≥ 100.000 / mcL Hemoglobine: ≥ 9 g/dL of 5,6 mmol/L zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling) Serumcreatinine: ≤1,5 ​​X bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 institutionele ULN (zie Bijlage B). GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl.

Urine Protein Creatine Ratio (UPCR) < 1 voorafgaand aan inschrijving Serum totaal bilirubine: ≤ 1,5 X ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN AST (SGOT) en ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN OF ≤ 5 X ULN voor deelnemers met levermetastasen Albumine: > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT): ≤1,5 ​​tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik valt van het beoogde gebruik van anticoagulantia Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT): ≤1,5 ​​x ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt. tot het ontvangen van de eerste dosis studiemedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

Deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethodes te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie (deelnemers die zwanger kunnen worden zijn zij die geen operatief gesteriliseerd bent of langer dan 1 jaar niet menstrueert). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Deelnemer is hersteld van toxiciteiten van eerdere chemotherapie of andere therapie (tot graad 2 of lager).

De deelnemer heeft mogelijk eerder een onderzoekstherapie gekregen (inclusief immuuntherapie). Deelnemer heeft mogelijk eerder hormonale therapie gekregen.

De deelnemer heeft mogelijk in het verleden alotinib gekregen. De deelnemer is ten minste 4 weken postoperatief hersteld van een operatie voorafgaand aan inschrijving om volledige wondgenezing te garanderen. Deelnemers met darmresecties tijdens een operatie moeten ten minste 42 dagen na de operatie met het protocol beginnen.

Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden. Deelnemer of wettelijke vertegenwoordiger moet de onderzoekende aard van dit onderzoek begrijpen en een door de onafhankelijke ethische commissie/institutionele beoordelingsraad goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen alvorens een studiegerelateerde procedure te ontvangen.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van deze studie voor het volgende:

Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.

Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling of neemt andere medicijnen die de immuunfunctie kunnen beïnvloeden.

Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose). Overgevoeligheid voor bevacizumab, cyclofosfamide, pembrolizumab of een van de hulpstoffen.

Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

Opmerking: deelnemers met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. ten minste 28 dagen na de operatie moet zijn. Een bekende bijkomende maligniteit heeft die voortschrijdt of actieve behandeling vereist: uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan of baarmoederhalskanker in situ die is mogelijk curatieve therapie hebben ondergaan.

Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 6 maanden systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

Heeft een bekende voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker Heeft bekende psychiatrische stoornissen of stoornissen in verband met middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.

Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).

Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.

o Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

Actieve of voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (colitis, ziekte van Crohn), diverticulitis, prikkelbare darmziekte, coeliakie of andere ernstige, chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree. Actieve of voorgeschiedenis van systemische lupus erythematosus of Wegener-granulomatose.

Deelnemer heeft klinische symptomen of tekenen van gedeeltelijke of volledige gastro-intestinale obstructie of heeft parenterale hydratatie en/of voeding nodig.

Deelnemer heeft meer dan twee weken corticosteroïden nodig, of zal dit waarschijnlijk nodig hebben, vanwege een bijkomende ziekte. De deelnemer moet de kuur met corticosteroïden 2 weken voor de screening voltooien om in aanmerking te komen.

Deelnemer heeft een ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.

Deelnemer heeft een klinisch significante cardiovasculaire aandoening, waaronder:

Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolisch > 150 mmHg of diastolisch > 90 mmHg Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen (zie bijlage F) Deelnemer heeft een graad II of grotere perifere vaatziekte Deelnemer heeft een klinisch significante perifere vaatziekte (bijv. die met claudicatio, binnen 6 maanden) Deelnemer heeft orgaantransplantaten. Deelnemer krijgt medicatie(s) die de immuunfunctie kunnen beïnvloeden. Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.