Pembrolizumab og Anlotinib i behandling av høygradig serøs eggstokkreft

Studien vil inkludere ca. 40 evaluerbare pasienter totalt (inkluderer en sikkerhetskohort på n=5). Opptjening forventes å ta 18 måneder.

Studiebehandling er i 12 måneder (eller maksimalt 17 sykluser), med en oppfølgingsperiode på opptil 3 år fra oppstart av studiebehandling; for en samlet studietid på ca. 5 år.

Inklusjonskriterier:

For å bli inkludert i denne studien må deltakerne oppfylle følgende kriterier:

Alder over 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke. Ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (se vedlegg A). Har målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1 eller irRECIST kriterier tilstede. Deltakeren kan ha serøs, endometrioid, klarcellet, mucinøs eller udifferensiert type av tilbakevendende epitelial eggstokkreft, eggleder eller primær peritonealkreft.

Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig via patologirapporten.

Deltakeren kan enten være platinasensitiv (platinafritt intervall (PFI) ≥ 6 måneder før nylig tilbakefall) eller platinaresistent (PFI < 6 måneder før nylig tilbakefall). Hvis deltakeren har en platinasensitiv sykdom, kan hun bare melde seg på denne kliniske studien hvis det er en kontraindikasjon for at hun skal få videre behandling med platinabasert kjemoterapi (som alvorlig vedvarende toksisitet eller alvorlig overfølsomhet overfor platinamidler eller hun avslår standarden for omsorg).

Deltakeren må være villig til å gjennomgå kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon innen 4 uker (28 dager) før behandlingsstart på dag 1 og etter 3 sykluser med studiebehandling.

Deltakere som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelig eller utsatt for sikkerhet) kan sende inn et arkivert eksemplar bare etter avtale fra hovedetterforskeren.

Har følgende kliniske laboratorieverdier:

Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥ 1 500 /mcL Blodplater: ≥ 100 000 / mcL Hemoglobin: ≥ 9 g/dL eller 5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering) Serumkreatiningrense: 5 X ≤ øvre grense for 1. normal (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 institusjonell ULN (se vedlegg B). GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl.

Urin Protein Kreatin Ratio (UPCR) < 1 før innmelding Serum total bilirubin: ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN 5 X ULN for deltakere med levermetastaser Albumin: > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT): ≤1,5 ​​med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia Deltakere i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 72 timer til å motta den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

Deltakere i fertil alder må være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom 120 dager etter siste dose med studiemedisin (deltakere i fertil alder er de som ikke har vært kirurgisk sterilisert eller ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år). Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Deltakeren har kommet seg etter toksisitet fra tidligere kjemoterapi eller annen terapi (til grad 2 eller lavere).

Deltakeren kan ha mottatt tidligere undersøkelsesterapi (inkludert immunterapi). Deltakeren kan ha mottatt hormonbehandling tidligere.

Deltakeren kan ha mottatt anlotinib tidligere. Deltakeren har hatt minst 4 uker postoperativ restitusjon fra operasjonen før påmelding for å sikre fullstendig sårheling. Deltakere med tarmreseksjoner ved operasjon bør starte protokollen minst 42 dager etter operasjonen.

Evne til å svelge og beholde orale medisiner. Deltaker eller juridisk representant må forstå den undersøkende karakteren til denne studien og signere en uavhengig etisk komité/institusjonell vurderingskomité godkjent skriftlig informert samtykkeskjema før de mottar en studierelatert prosedyre.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere vil bli ekskludert fra denne studien for følgende:

Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen.

Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandlingen eller tar andre medisiner som kan påvirke immunfunksjonen.

Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis). Overfølsomhet overfor bevacizumab, cyklofosfamid, pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.

Har tidligere hatt et monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb) innen 4 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

Merk: Deltakere med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart og, å være minst 28 dager etter operasjonen Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling: unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller livmorhalskreft in situ som har gjennomgått potensielt kurativ terapi.

Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 6 månedene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.

Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre deltakerens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskers oppfatning Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.

Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.

Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi.

o Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsykdom (kolitt, Crohns), divertikulitt, irritabel tarmsykdom, cøliaki eller andre alvorlige, kroniske, gastrointestinale tilstander assosiert med diaré. Aktiv eller tidligere systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose.

Deltakeren har kliniske symptomer eller tegn på delvis eller fullstendig gastrointestinal obstruksjon eller krever parenteral hydrering og/eller ernæring.

Deltakeren trenger, eller vil sannsynligvis kreve, mer enn en to-ukers kur med kortikosteroider for interkurrent sykdom. Deltakeren må fullføre kurset med kortikosteroider 2 uker før screening for å oppfylle kvalifisering.

Deltakeren har et alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.

Deltakeren har en klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk > 150 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før innmelding New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (se vedlegg F) Deltakeren har en grad II eller større perifer vaskulær sykdom Deltakeren har en klinisk signifikant perifer arteriesykdom (f.eks. de med claudicatio, innen 6 måneder) Deltaker har organallograft. Deltakeren får medisin(er) som kan påvirke immunfunksjonen. Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav.