Pembrolizumab og Anlotinib til behandling af højgradig serøs ovariecancer

Undersøgelsen vil inkludere cirka 40 evaluerbare patienter i alt (inkluderer en sikkerheds-lead-in-kohorte på n=5). Optjening forventes at tage 18 måneder.

Studiebehandling er i 12 måneder (eller maksimalt 17 cyklusser), med en opfølgningsperiode på op til 3 år fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; for en samlet studievarighed på cirka 5 år.

Inklusionskriterier:

For at blive inkluderet i denne undersøgelse skal deltagerne opfylde følgende kriterier:

Alder over 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke. Har en ECOG Performance Status på 0 eller 1 (se appendiks A). Har målbar sygdom ifølge RECIST 1.1 eller irRECIST kriterier til stede. Deltageren kan have serøs, endometrioid, klarcellet, mucinøs eller udifferentieret type af tilbagevendende epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer.

Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet via patologirapporten.

Deltageren kan enten være platinfølsom (platinfrit interval (PFI) ≥ 6 måneder før nyligt tilbagefald) eller platinresistent (PFI < 6 måneder før nyligt recidiv). Hvis deltageren har en platinfølsom sygdom, må hun kun tilmelde sig dette kliniske forsøg, hvis der er en kontraindikation for, at hun kan modtage yderligere behandling med platinbaseret kemoterapi (såsom alvorlig vedvarende toksicitet eller svær overfølsomhed over for platinmidler, eller hvis hun afviser standarden for omsorg).

Deltageren skal være villig til at gennemgå kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion inden for 4 uger (28 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1 og efter 3 cyklusser med undersøgelsesbehandling.

Deltagere, for hvem nyindhentede prøver ikke kan leveres (f.eks. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende en arkiveret prøve efter aftale fra hovedefterforskeren.

Har følgende kliniske laboratorieværdier:

Absolut neutrofiltal (ANC): ≥ 1.500 /mcL Blodplader: ≥ 100.000 / mcL Hæmoglobin: ≥ 9 g/dL eller 5,6 mmol/L uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering) Serumkreatiningrænse: 5 X ≤ øvre grænse. normal (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 institutionel ULN (se appendiks B). GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl.

Urin Protein Kreatin Ratio (UPCR) < 1 før tilmelding Serum total bilirubin: ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN 5 X ULN for deltagere med levermetastaser Albumin: > 2,5 mg/dL International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT): ≤1,5, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer til at modtage den første dosis undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

Deltagere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (deltagere i den fødedygtige alder er dem, der ikke har været kirurgisk steriliseret eller ikke været fri for menstruation i > 1 år). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Deltageren er kommet sig efter toksicitet fra tidligere kemoterapi eller anden terapi (til grad 2 eller derunder).

Deltageren kan have modtaget forudgående undersøgelsesterapi (herunder immunterapi). Deltageren kan have modtaget forudgående hormonbehandling.

Deltageren kan have modtaget anlotinib tidligere. Deltageren har haft mindst 4 ugers postoperativ restitution fra operationen før indskrivningen for at sikre fuldstændig sårheling. Deltagere med tarmresektioner ved operationen skal påbegynde protokollen mindst 42 dage efter operationen.

Evne til at sluge og beholde oral medicin. Deltageren eller den juridiske repræsentant skal forstå undersøgelsens karakter af denne undersøgelse og underskrive en uafhængig etisk komité/institutionelle vurderingsudvalg, der er godkendt skriftligt informeret samtykkeformular, før de modtager en undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne vil blive udelukket fra denne undersøgelse på grund af følgende:

Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.

Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandlingen eller tager anden medicin, der kan påvirke immunfunktionen.

Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis). Overfølsomhed over for bevacizumab, cyclophosphamid, pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.

Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

Bemærk: Deltagere med ≤ Grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen, og har at være mindst 28 dage efter operationen Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling: undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller livmoderhalskræft in situ, der har gennemgået potentielt helbredende terapi.

Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 6 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.

Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).

Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.

o Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

Aktiv eller historie med inflammatorisk tarmsygdom (colitis, Crohns), divertikulitis, irritabel tarmsygdom, cøliaki eller andre alvorlige, kroniske, gastrointestinale tilstande forbundet med diarré. Aktiv eller historie med systemisk lupus erythematosus eller Wegeners granulomatose.

Deltageren har kliniske symptomer eller tegn på delvis eller fuldstændig gastrointestinal obstruktion eller kræver parenteral hydrering og/eller ernæring.

Deltageren har brug for, eller vil sandsynligvis kræve, mere end et to-ugers kursus med kortikosteroider for interkurrent sygdom. Deltageren skal gennemføre forløbet med kortikosteroider 2 uger før screening for at opfylde berettigelsen.

Deltageren har et alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.

Deltageren har en klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk > 150 mmHg eller diastolisk > 90 mmHg Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før tilmelding New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens (se appendiks F) Deltageren har en grad II eller større perifer vaskulær sygdom Deltageren har en klinisk signifikant perifer arteriesygdom (f. dem med claudicatio, inden for 6 måneder) Deltager har organallotransplantater. Deltageren modtager medicin, der kan påvirke immunfunktionen. Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav.