Pembrolizumab i anlotynib w leczeniu surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości

Do badania zostanie włączonych ogółem około 40 pacjentów nadających się do oceny (w tym wstępna kohorta bezpieczeństwa n=5). Oczekuje się, że naliczanie zajmie 18 miesięcy.

Leczenie w ramach badania trwa 12 miesięcy (lub maksymalnie 17 cykli), z okresem obserwacji do 3 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; na łączny czas trwania studiów około 5 lat.

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria:

Wiek powyżej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody. Mieć Status sprawności ECOG równy 0 lub 1 (patrz Załącznik A). Mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 lub irRECIST. U uczestniczki może występować surowiczy, endometrioidalny, jasnokomórkowy, śluzowy lub niezróżnicowany nawracający rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej.

Wymagane jest histologiczne potwierdzenie pierwotnego guza pierwotnego za pomocą raportu histopatologicznego.

Uczestnik może być wrażliwy na platynę (okres wolny od platyny (PFI) ≥ 6 miesięcy przed niedawnym nawrotem) lub platynooporny (PFI < 6 miesięcy przed niedawnym nawrotem). Jeśli uczestnik ma chorobę wrażliwą na platynę, może zapisać się do tego badania klinicznego tylko wtedy, gdy istnieją przeciwwskazania do dalszego leczenia chemioterapią opartą na platynie (takie jak ciężka utrzymująca się toksyczność lub ciężka nadwrażliwość na platynę lub odmowa standardowego leczenia opieka).

Uczestnik musi wyrazić chęć poddania się biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej w ciągu 4 tygodni (28 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1. i po 3 cyklach badanego leczenia.

Uczestnicy, którym nie można przekazać nowo pozyskanych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy związane z bezpieczeństwem) mogą przedłożyć zarchiwizowaną próbkę tylko za zgodą głównego badacza.

Mieć następujące kliniczne wartości laboratoryjne:

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC): ≥ 1500 /mcL Płytki krwi: ≥100 000 / mcL Hemoglobina: ≥9 g/dl lub 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od EPO (w ciągu 7 dni od oceny) Stężenie kreatyniny w surowicy: ≤1,5 ​​X górna granica normalny (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 ULN w placówce (patrz Załącznik B). GFR można również stosować zamiast kreatyniny lub CrCl.

Stosunek białka do kreatyny w moczu (UPCR) < 1 przed włączeniem Bilirubina całkowita w surowicy: ≤ 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT): ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby Albumina: > 2,5 mg/dL Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT): ≤1,5, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulanty Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT): ≤1,5 ​​X ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów Uczestniczki mogące zajść w ciążę muszą mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed do otrzymania pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą być gotowi do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być sterylni chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (uczestnicy w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Uczestnik wyzdrowiał z toksyczności wcześniejszej chemioterapii lub innej terapii (do stopnia 2 lub niższego).

Uczestnik mógł otrzymać wcześniej terapię eksperymentalną (w tym terapię immunologiczną). Uczestnik mógł otrzymać wcześniej terapię hormonalną.

Uczestnik mógł otrzymać anlotynib w przeszłości. Uczestnik przeszedł co najmniej 4-tygodniową rekonwalescencję po zabiegu chirurgicznym przed włączeniem, aby zapewnić całkowite wygojenie rany. Uczestnicy z resekcją jelita podczas operacji powinni rozpocząć protokół co najmniej 42 dni po operacji.

Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych. Uczestnik lub przedstawiciel prawny musi zrozumieć badawczy charakter tego badania i podpisać formularz świadomej zgody na piśmie zatwierdzony przez Niezależną Komisję Etyczną/Instytucjonalną Komisję Rewizyjną przed otrzymaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z tego badania z następujących powodów:

Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.

Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego lub przyjmuje inne leki, które mogą wpływać na funkcje odpornościowe.

Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis). Nadwrażliwość na bewacyzumab, cyklofosfamid, pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

Uwaga: Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania Uwaga: Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii oraz co najmniej 28 dni po operacji Ma rozpoznany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia: wyjątkami są rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub rak szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię.

Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.

Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).

Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii.

o Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

Czynna lub przebyta choroba zapalna jelit (zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, choroba jelita drażliwego, celiakia lub inne poważne, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką. Czynna lub przebyta toczeń rumieniowaty układowy lub ziarniniakowatość Wegenera.

Uczestnik ma objawy kliniczne częściowej lub całkowitej niedrożności przewodu pokarmowego lub wymaga nawodnienia i/lub żywienia pozajelitowego.

Uczestnik wymaga lub prawdopodobnie będzie wymagał więcej niż dwutygodniowej kuracji kortykosteroidami w przypadku współistniejącej choroby. Uczestnik musi ukończyć kurs kortykosteroidów 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym, aby spełnić kryteria kwalifikacyjne.

Uczestnik ma poważną, niegojącą się ranę, wrzód lub złamanie kości.

Uczestnik ma klinicznie istotną chorobę układu krążenia, w tym:

Niekontrolowane nadciśnienie, zdefiniowane jako skurczowe > 150 mmHg lub rozkurczowe > 90 mmHg Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik F) Uczestnik ma stopień II lub poważniejsza choroba naczyń obwodowych Uczestnik ma klinicznie istotną chorobę tętnic obwodowych (np. osoby z chromaniem, w ciągu 6 miesięcy) Uczestnik ma alloprzeszczepy narządów. Uczestnik otrzymuje leki, które mogą wpływać na funkcje odpornościowe. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu.