AbataCept pro léčbu myokarditidy indukované inhibitory imunitního kontrolního bodu (ACHLYS)

Inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI) způsobily revoluci v léčbě 20 typů rakoviny. Uvolňují protinádorové imunitní reakce. Bohužel u 0,36–1,23 % pacientů může tato aktivace také vést k letálním imunitním nežádoucím účinkům (irAE), které mohou postihnout jakýkoli orgán. Mezi těmito irAE jsou myokarditida vyvolaná ICI nejčastěji fatální s úmrtností dosahující 50 % u velké série případů více než 100 pacientů. Dalšími závažnými irAEs jsou pneumonitida, hepatitida a neuromyotoxicita (myositida, syndrom podobný myasthenia gravis) s úmrtností 20–25 %. Současný výskyt irAE postihujících více orgánů je častý (30 % u myokarditidy a myozitidy), protože sdílejí základní mechanismy s makrofágy a cytotoxickými T-buněčnými infiltráty vedoucími k destrukci orgánů.

Zatímco rigorózní studie pro léčbu irAE chybí, konsenzuální směrnice doporučují léčbu vysokými dávkami kortikosteroidů s progresivním snižováním a zadržováním ICI. Pokud se symptomy a biologické markery nezlepší, lze v závislosti na postižených orgánech zvážit další imunosupresiva (mykofenolát-mofetil, metotrexát, cyklosporin, cyklofosfamid, azathioprin, antithymocytární globulin, infliximab, tocilizumab a rituximab). Lze také zvážit intravenózní imunoglobulin nebo plazmaferézu. U pacientů s rozvojem myokarditidy poskytují dostupná terapeutika špatné výsledky a míra úmrtí (40–50 %) mezi lety 2014–2019 stagnuje navzdory rostoucímu užívání glukokortikoidů. Nebyla prokázána žádná léčba, která by tuto situaci zlepšila. V kontextu rostoucího používání ICI a souvisejících irAE jsou tedy naléhavě potřeba lepší strategie reverzních činidel. Abatacept a belatacept (CTLA4-imunoglobulinové fúzní proteiny) mají velmi slibné vlastnosti: inhibují kostimulaci T-buněk zprostředkovanou CD80/CD86 na úrovni dendritických buněk, čímž ruší aktivaci T-buněk upstream od CTLA4 a PD1/ PDL1 dráhy. "CTLA4 agonisté" vedou k rychlé globální anergii T-buněk s omezenými účinky mimo cíl a specificky reverzují dráhy aktivované ICI.

Abatacept je v současnosti indikován u revmatologických poruch, jako je revmatoidní artritida, a belatacept je indikován v profylaxi transplantace odvržení ledviny. V těchto posledních indikacích je obsazení receptoru CD86 cirkulujícími monocyty (CD86RO) "agonisty CTLA4" relevantním farmakodynamickým biomarkerem jejich klinické aktivity. Cílový limit CD86RO by měl být nad 80 %.

Potvrzujíce zdůvodnění pro použití "agonistů CTLA4" u ICI-myokarditidy, výzkumníci nedávno prokázali, že abatacept byl schopen zmírnit fatální myokarditidu v CTLA4/PD1 genetickém modelu knock-out myší. Konečně tato skupina nedávno popsala první případy myokarditidy refrakterní na glukokortikoidy vyvolané nivolumabem (anti-PD1), které vymizely po léčbě abataceptem. Tento úspěch přiměl výzkumníky k léčbě více než 15 pacientů s ICI-myokarditidou v jejich zařízení a několik dalších týmů k použití abataceptu u myokarditidy vyvolané ICI s povzbudivými výsledky. I když podle jejich zkušeností byly počáteční dávky abataceptu potřebné k rychlému dosažení CD86RO≥80 % u pacientů s ICI-myokarditidou mnohem vyšší než dávky potřebné pro jeho obvyklé indikace.

Tato studie je studií fáze II zaměřená na zjištění dávky, kde budou testovány 3 režimy abataceptu IV (A-10 mg/kg; B-20 mg/kg a C-25 mg/kg každý týden) s cílem dosáhnout rychle (po prvním dávka) a trvale CD86RO≥80 % během prvních 3 týdnů léčby ICI-myokarditidy. Hlavním cílem je nalézt nejnižší dávku potřebnou k dosažení cirkulujících monocytů CD86RO≥80 % během prvního týdne léčby a udržitelně po dobu tří týdnů. Cílovou populací jsou všichni dospělí pacienti s rakovinou (všechny typy rakoviny) léčení inhibitory imunitního kontrolního bodu (anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4 monoterapie nebo kombinace) a vykazující myokarditidu vyvolanou léky.