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AbataCept zur Behandlung von durch Immuncheckpoint-Inhibitoren induzierter Myokarditis (ACHLYS)

10. Dezember 2024 aktualisiert von: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Behandlung von 20 Krebsarten revolutioniert. Sie lösen Anti-Tumor-Immunantworten aus. Leider kann diese Aktivierung bei 0,36-1,23 % der Patienten auch zu tödlichen immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) führen, die jedes Organ betreffen können. Unter diesen irAEs ist die ICI-induzierte Myokarditis die am häufigsten tödliche mit einer Sterblichkeitsrate von 50 % in einer großen Fallserie von über 100 Patienten.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine Phase-II-Dosisfindungsstudie, in der 3 Abatacept-IV-Therapien (A-10 mg/kg; B-20 mg/kg und C-25 mg/kg jede Woche) mit dem Ziel getestet werden, umgehend (nach der ersten Dosis) und nachhaltig eine CD86RO≥80 % während der ersten 3 Wochen des ICI-Myokarditis-Managements. Das Hauptziel besteht darin, die niedrigste Dosis zu finden, die erforderlich ist, um innerhalb der ersten Behandlungswoche und nachhaltig über drei Wochen einen CD86RO-Wert der zirkulierenden Monozyten von ≥ 80 % zu erreichen. Die Zielpopulation sind alle erwachsenen Patienten mit Krebs (alle Krebsarten), die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1-, Anti-PDL1-, Anti-CTLA4-Monotherapien oder -Kombinationen) behandelt werden und eine arzneimittelinduzierte Myokarditis aufweisen.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Behandlung von 20 Krebsarten revolutioniert. Sie lösen Anti-Tumor-Immunantworten aus. Leider kann diese Aktivierung bei 0,36-1,23 % der Patienten auch zu tödlichen immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) führen, die jedes Organ betreffen können. Unter diesen irAEs ist die ICI-induzierte Myokarditis die am häufigsten tödliche mit einer Sterblichkeitsrate von 50 % in einer großen Fallserie von über 100 Patienten. Andere schwere irAEs sind Pneumonitis, Hepatitis und Neuromyotoxizitäten (Myositis, Myasthenia-Gravis-ähnliches Syndrom) mit Todesraten von 20-25 %. Das gleichzeitige Auftreten von irAEs, die mehrere Organe betreffen, ist häufig (30 % bei Myokarditis und Myositis), da sie zugrunde liegende Mechanismen mit Makrophagen und zytotoxischen T-Zell-Infiltraten teilen, die zur Organzerstörung führen.

Während rigorose Studien zur Behandlung von irAEs fehlen, empfehlen Konsens-Leitlinien eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden mit progressivem Ausschleichen und Aussetzen von ICI. Wenn sich die Symptome und biologischen Marker nicht bessern, können andere immunsuppressive Arzneimittel (Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Cyclosporin, Cyclophosphamid, Azathioprin, Antithymozytenglobulin, Infliximab, Tocilizumab und Rituximab) in Betracht gezogen werden, abhängig von den betroffenen Organen. Auch intravenöses Immunglobulin oder Plasmapherese können in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die eine Myokarditis entwickeln, führen die verfügbaren Therapeutika zu schlechten Ergebnissen, und die Sterblichkeitsrate (40-50 %) stagnierte zwischen 2014 und 2019 trotz zunehmender Anwendung von Glukokortikoiden. Es wurde keine Behandlung gezeigt, um diese Situation zu verbessern. Daher werden im Zusammenhang mit der zunehmenden Verwendung von ICI und assoziierten irAEs dringend bessere Strategien für Umkehragenten benötigt. Abatacept und Belatacept (CTLA4-Immunglobulin-Fusionsproteine) haben sehr vielversprechende Eigenschaften: Sie hemmen die CD80/CD86-vermittelte T-Zell-Co-Stimulation auf der Ebene der dendritischen Zellen und heben dadurch die Aktivierung der T-Zellen stromaufwärts von CTLA4 und PD1 auf. PDL1-Signalwege. "CTLA4-Agonisten" führen zu einer schnellen globalen T-Zell-Anergie mit begrenzten Off-Target-Effekten und kehren speziell ICI-aktivierte Signalwege um.

Abatacept ist derzeit bei rheumatologischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis indiziert und Belatacept ist zur Prophylaxe von Nierenabstoßungstransplantationen indiziert. Bei diesen letztgenannten Indikationen ist die CD86-Rezeptorbesetzung (CD86RO) in zirkulierenden Monozyten durch „CTLA4-Agonisten“ ein relevanter pharmakodynamischer Biomarker ihrer klinischen Aktivität. Der Ziel-CD86RO-Grenzwert sollte über 80 % liegen.

Die Forscher bestätigten die Begründung für die Verwendung von „CTLA4-Agonisten“ bei ICI-Myokarditis und zeigten kürzlich, dass Abatacept tödliche Myokarditis im genetischen CTLA4/PD1-Knockout-Mausmodell lindern konnte. Schließlich beschrieb diese Gruppe kürzlich die ersten Fälle einer durch Nivolumab (Anti-PD1) induzierten glukokortikoidrefraktären Myokarditis, die nach der Behandlung mit Abatacept abklang. Dieser Erfolg veranlasste die Forscher, über 15 ICI-Myokarditis-Patienten in ihrer Einrichtung und mehrere andere Teams zu behandeln, um Abatacept bei ICI-induzierter Myokarditis mit ermutigenden Ergebnissen einzusetzen. Allerdings waren ihrer Erfahrung nach die Anfangsdosen von Abatacept, die zum sofortigen Erreichen von CD86RO≥80 % bei ICI-Myokarditis erforderlich waren, viel höher als die für die üblichen Indikationen erforderlichen.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine Phase-II-Dosisfindungsstudie, in der 3 Abatacept-IV-Therapien (A-10 mg/kg; B-20 mg/kg und C-25 mg/kg jede Woche) mit dem Ziel getestet werden, umgehend (nach der ersten Dosis) und nachhaltig eine CD86RO≥80 % während der ersten 3 Wochen des ICI-Myokarditis-Managements. Das Hauptziel besteht darin, die niedrigste Dosis zu finden, die erforderlich ist, um innerhalb der ersten Behandlungswoche und nachhaltig über drei Wochen einen CD86RO-Wert der zirkulierenden Monozyten von ≥ 80 % zu erreichen. Die Zielpopulation sind alle erwachsenen Patienten mit Krebs (alle Krebsarten), die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1-, Anti-PDL1-, Anti-CTLA4-Monotherapien oder -Kombinationen) behandelt werden und eine arzneimittelinduzierte Myokarditis aufweisen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

21

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Paris, Frankreich, 75013
        • Hôpital Pitie Salpétrière

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18 Jahre alt
  2. Gewicht ≥ 40 kg und ≤ 125 kg
  3. Patienten, die mit ICI-Immuntherapie (Monotherapie oder Kombination) behandelt wurden, einschließlich Anti-PD1, Anti-PDL1, Anti-CTLA4; und einschließlich aller Arten von Krebs (auch solche, für die ICI derzeit nicht behördlich zugelassen ist)
  4. Eindeutige, wahrscheinliche oder mögliche ICI-induzierte Myokarditis gemäß den diagnostischen Kriterien der neuesten Experten-Konsensempfehlungen (z. B. g27, zu aktualisieren bei neu zu veröffentlichenden Empfehlungen)

  5. Schwere oder Kortikosteroid-resistente ICI-Myokarditis:

    • Eine schwere ICI-Myokarditis wird definiert entweder 1/ durch das Auftreten einer Veränderung der LVEF
    • Corticosteroid-resistente ICI-Myokarditis ist definiert durch das Ausbleiben einer Abnahme der Troponinspiegel oder das Auftreten/Andauern von Schweregradkriterien trotz Einnahme einer Prednison-Dosis von ≥ 0,5 mg/kg/Tag für ≥ 2 Tage.
  6. Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor jedem Studienverfahren durch den Patienten oder gesetzlichen Vertreter oder den nahen Angehörigen
  7. Patienten, die von der Sozialversicherung abgedeckt sind (außer AME)
  8. Einbehalt von ICI

Ausschlusskriterien:

  1. Unbehandelte und/oder unkontrollierte Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion
  2. Schwangerschaft, Stillzeit oder geplante Schwangerschaft während des Studienzeitraums
  3. Bei Frauen im gebärfähigen Alter Fehlen einer wirksamen Empfängnisverhütung während der gesamten Dauer der Teilnahme an der Studie
  4. Behandlung mit Abatacept oder Belatacept innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme
  5. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Abatacept oder Belatacept
  6. Behandlung mit Anti-Thymoglobulin oder Alemtuzumab innerhalb von 6 Wochen nach der ersten geplanten Dosis von Abatacept
  7. Patient, der an einer anderen interventionellen Studie teilnimmt (nur RIPH 1)
  8. Personen unter Rechtsschutzmaßnahmen (Vormundschaft, Pflegschaft oder Sicherungsmaßnahmen)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: A-10mg/kg
Patienten in Arm A erhalten Dosen von 10 mg/kg Abatacept
Arzneimittel: Abatacept 250 mg
Abatacept wird durch intravenöse Injektion über 1:15 bis 2:30 Uhr am Tag 1, Tag 5+/-2 und Tag 14+/-2 mit 10 mg/kg (Arm A) oder 20 mg/kg (Arm B) oder 25 mg/kg (Arm C) verabreicht, je nachdem die Randomisierung (maximal 3 000 mg pro Verabreichung). Ab Tag 21 (nach Bewertung des primären Endpunkts) kann eine andere Abatacept-Injektion (Tag 22 bis Tag 90) mit einer vom behandelnden Arzt festgelegten Dosierung (maximal 10 oder 20 mg/kg) (maximal 2 500 mg pro Verabreichung) als Funktion verabreicht werden des Rezidivs oder nicht der ICI-Myokarditis nach Ausschleichen der immunsuppressiven Therapeutika. Nach Tag 21 werden die Verabreichungen offen durchgeführt, aber die Blindverabreichung 1 bis 3 (D1 bis D21) wird beibehalten.
Andere Namen:
  • ORENCIA® BMS
Experimental: B-20 mg/kg
Patienten in Arm B erhalten Dosen von 20 mg/kg Abatacept
Arzneimittel: Abatacept 250 mg
Abatacept wird durch intravenöse Injektion über 1:15 bis 2:30 Uhr am Tag 1, Tag 5+/-2 und Tag 14+/-2 mit 10 mg/kg (Arm A) oder 20 mg/kg (Arm B) oder 25 mg/kg (Arm C) verabreicht, je nachdem die Randomisierung (maximal 3 000 mg pro Verabreichung). Ab Tag 21 (nach Bewertung des primären Endpunkts) kann eine andere Abatacept-Injektion (Tag 22 bis Tag 90) mit einer vom behandelnden Arzt festgelegten Dosierung (maximal 10 oder 20 mg/kg) (maximal 2 500 mg pro Verabreichung) als Funktion verabreicht werden des Rezidivs oder nicht der ICI-Myokarditis nach Ausschleichen der immunsuppressiven Therapeutika. Nach Tag 21 werden die Verabreichungen offen durchgeführt, aber die Blindverabreichung 1 bis 3 (D1 bis D21) wird beibehalten.
Andere Namen:
  • ORENCIA® BMS
Experimental: C-25 mg/kg
Patienten in Arm C erhalten Dosen von 25 mg/kg Abatacept
Arzneimittel: Abatacept 250 mg
Abatacept wird durch intravenöse Injektion über 1:15 bis 2:30 Uhr am Tag 1, Tag 5+/-2 und Tag 14+/-2 mit 10 mg/kg (Arm A) oder 20 mg/kg (Arm B) oder 25 mg/kg (Arm C) verabreicht, je nachdem die Randomisierung (maximal 3 000 mg pro Verabreichung). Ab Tag 21 (nach Bewertung des primären Endpunkts) kann eine andere Abatacept-Injektion (Tag 22 bis Tag 90) mit einer vom behandelnden Arzt festgelegten Dosierung (maximal 10 oder 20 mg/kg) (maximal 2 500 mg pro Verabreichung) als Funktion verabreicht werden des Rezidivs oder nicht der ICI-Myokarditis nach Ausschleichen der immunsuppressiven Therapeutika. Nach Tag 21 werden die Verabreichungen offen durchgeführt, aber die Blindverabreichung 1 bis 3 (D1 bis D21) wird beibehalten.
Andere Namen:
  • ORENCIA® BMS

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Patienten mit einer ausreichenden Sättigung der CD86-Rezeptorbelegung (CD86RO) zirkulierender Monozyten ≥ 80 %
Zeitfenster: CD86RO wird im Vergleich zu den Ausgangswerten (1 bis 3 Stunden vor der 1. Abatacept-Verabreichung als Ausgangswert) und dann einmal 1 bis 3 Stunden und 12 bis 72 Stunden nach der 1., 2. und 3. Abatacept-Verabreichung sowie am Tag 21 bewertet.
Ein Patient mit einer ausreichenden CD86RO-Sättigung (≥ 80 %) innerhalb der ersten Behandlungswochen wird in Betracht gezogen, wenn bis zum 21. Tag nach der ersten Abatacept-Verabreichung mindestens drei CD86RO-Werte über 80 % liegen.
CD86RO wird im Vergleich zu den Ausgangswerten (1 bis 3 Stunden vor der 1. Abatacept-Verabreichung als Ausgangswert) und dann einmal 1 bis 3 Stunden und 12 bis 72 Stunden nach der 1., 2. und 3. Abatacept-Verabreichung sowie am Tag 21 bewertet.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Quantifizierung von Proxies, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung der Kortikosteroid-Abnahmekinetik (kumulative Gesamtdosis)
Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung von Proxies, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung des Anteils der Patienten, bei denen neben Glukokortikoiden eine zusätzliche Gabe weiterer Immunsuppressiva zur Bekämpfung der Erkrankung erforderlich war
Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Verabreichung von Abatacept mindestens einmal bewertet.
linksventrikuläre Ejektionsfraktion durch Echokardiographie
Diese Modalitäten werden so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Verabreichung von Abatacept mindestens einmal bewertet.
Quantifizierung der Anzahl und Schwere (insbesondere tödlich) unerwünschter Ereignisse, insbesondere infektiöser Art, gemäß der CTCAE v5.0-Klassifikation.
Zeitfenster: Vollständige klinische Untersuchung : Vor Beginn der Behandlung, während des Behandlungsverlaufs und während 1 Jahr / Aktive klinische Überwachung während des Behandlungsverlaufs und 1 Jahr lang / Biologische Überwachung : Während der ersten 4 Wochen, nach 3 Monaten und einem Jahr

Eine vollständige klinische Untersuchung zur Suche nach bestehenden Infektionen vor Beginn der Behandlung und aktive klinische Überwachung auf Anzeichen einer neuen Infektion während des Behandlungsverlaufs und für 1 Jahr.

Die biologische Überwachung umfasst eine Blut-PCR zur wöchentlichen Suche nach CMV-Reaktivierung für 4 Wochen und dann nach 3 Monaten und einem Jahr (bei Patienten mit positiver Serologie für CMV); sowie eine Blutsequenzierung der nächsten Generation zur Suche nach Krankheitserregern werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, dann am Tag 14, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung untersucht.
Vollständige klinische Untersuchung : Vor Beginn der Behandlung, während des Behandlungsverlaufs und während 1 Jahr / Aktive klinische Überwachung während des Behandlungsverlaufs und 1 Jahr lang / Biologische Überwachung : Während der ersten 4 Wochen, nach 3 Monaten und einem Jahr
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Der Prozentsatz der regulatorischen T-Zellen CTLA4+ wird im Vergleich zu den Ausgangswerten beurteilt (ein bis drei Stunden vor der Abatacept-Behandlung, vorzugsweise vor der Einnahme von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva). Bei zusätzlichen Abatacept-Dosen wird zusätzlich eine bis drei Stunden vor und eine bis drei Stunden nach jeder Abatacept-Dosis gemessen.
eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Die Spiegel pro- und entzündungshemmender Zytokine werden im Vergleich zu den Ausgangswerten beurteilt (ein bis drei Stunden vor der Abatacept-Behandlung, vorzugsweise vor der Einnahme von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva). Bei zusätzlichen Abatacept-Dosen wird zusätzlich eine bis drei Stunden vor und eine bis drei Stunden nach jeder Abatacept-Dosis gemessen.
eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Die C-reaktiven Proteinspiegel werden im Vergleich zu den Ausgangswerten beurteilt (ein bis drei Stunden vor der Abatacept-Behandlung, vorzugsweise vor der Einnahme von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva). Bei zusätzlichen Abatacept-Dosen wird zusätzlich eine bis drei Stunden vor und eine bis drei Stunden nach jeder Abatacept-Dosis gemessen.
eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Der Prozentsatz der zirkulierenden T-Zellen, die PDL1 exprimieren, wird im Vergleich zu den Ausgangswerten beurteilt (ein bis drei Stunden vor der Abatacept-Behandlung, vorzugsweise vor der Einnahme von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva). Bei zusätzlichen Abatacept-Dosen wird zusätzlich eine bis drei Stunden vor und eine bis drei Stunden nach jeder Abatacept-Dosis gemessen.
eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Der Prozentsatz der zirkulierenden T-Zellen, die PD1 exprimieren, wird im Vergleich zu den Ausgangswerten beurteilt (ein bis drei Stunden vor der Abatacept-Behandlung, vorzugsweise vor der Einnahme von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva). Bei zusätzlichen Abatacept-Dosen wird zusätzlich eine bis drei Stunden vor und eine bis drei Stunden nach jeder Abatacept-Dosis gemessen.
eine bis 3 Stunden vor der Abatacept-Behandlung (Baseline), einmal 1 bis 3 Stunden nach und einmal 12 bis 72 Stunden nach der ersten Verabreichung, der 2. und 3. Abatacept-Dosis, dann alle zehn Tage bis zum 90. Tag und dann alle drei Monate aufwärts bis zu einem Jahr Nachbeobachtung
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung der Kortikosteroid-Abnahmekinetik (kumulative Gesamtdosis)
Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung der Kortikosteroid-Abnahmekinetik (Zeit bis zur Entwöhnung)
Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung der Kortikosteroid-Abnahmekinetik (Zeit bis zur Entwöhnung)
Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung des Anteils der Patienten, bei denen zur Kontrolle der Erkrankung zusätzlich zu Glukokortikoiden die Gabe weiterer Immunsuppressiva erforderlich war
Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 90
Kumulative Dosis anderer Immunsuppressiva zusätzlich zu Glukokortikoiden bei Patienten, bei denen die Zugabe dieses Immunsuppressivums zur Kontrolle der Krankheit erforderlich war
Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21
Kumulative Dosis anderer Immunsuppressiva zusätzlich zu Glukokortikoiden bei Patienten, bei denen die Zugabe dieses Immunsuppressivums zur Kontrolle der Krankheit erforderlich war
Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 90
Zeit bis zum Absetzen anderer Immunsuppressiva zusätzlich zu Glukokortikoiden bei Patienten, bei denen die Zugabe dieses Immunsuppressivums zur Kontrolle der Krankheit erforderlich war
Zwischen Tag 0 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der systemischen Immunaktivierung widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21
Zeit bis zum Absetzen anderer Immunsuppressiva zusätzlich zu Glukokortikoiden bei Patienten, bei denen die Zugabe dieses Immunsuppressivums zur Kontrolle der Krankheit erforderlich war
Zwischen Tag 0 und Tag 21
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Inzidenz von Herzinsuffizienz (definiert als linksventrikulärer Abfall unter 50 %)
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Auftreten lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen (definiert als anhaltende epidosis ventrikuläre Tachykardie > 30 Sekunden, Kammerflimmern, Herzstillstand, Sinusstillstand > 4 Sekunden und vollständiger atrioventrikulärer Block).
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Entwicklung der Einstufung der Kardiomyotoxizität insgesamt
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Entwicklung der Einstufung der kardiomyotoxischen Untermerkmale (Herzfunktionsstörung)
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Entwicklung der Einstufung der kardiomyotoxischen Untermerkmale (kardiale Proarrhythmien)
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Entwicklung der Einstufung der kardiomyotoxischen Untermerkmale (Funktionsstörung der Atemmuskulatur)
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Entwicklung der Einstufung der kardiomyotoxischen Untermerkmale (Dysphagie)
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Maximalwert von Troponin-T und -I
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Fläche unter der Kurve des Troponinspiegels
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Fläche unter der Kurve des Kreatinkinase-Spiegels
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Maximalwert des Kreatinkinase-Spiegels
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
NT-proBNP-Maximalwert
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Fläche unter der Kurve von NT-proBNP
Zwischen Tag 0 und Tag 21 und Tag 90
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Herzentzündungen und Myokardödemen mittels Herz-MRT
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Bei der Aufnahme, Tag 5, Tag 14, Tag 21, Tag 90 und dann alle 3 Monate bis zu einem Jahr
Arrhythmien und ventrikuläre Leitungsstörungen, quantifiziert anhand von 48-Stunden-EKG-Holter-Aufnahmen
Bei der Aufnahme, Tag 5, Tag 14, Tag 21, Tag 90 und dann alle 3 Monate bis zu einem Jahr
Quantifizierung von Proxys, die die Auflösung der Myokarditis widerspiegeln
Zeitfenster: Bei der Aufnahme, Tag 21, Tag 90, 6 Monate und ein Jahr
Humorale Autoimmunität gegen das Myokard oder die Muskeln (antikardiales Troponin I und T, Anti-Titin, anti-muskelspezifische Kinasen (musK), Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper).
Bei der Aufnahme, Tag 21, Tag 90, 6 Monate und ein Jahr
Quantifizierung von Proxys, die die Beteiligung und Auflösung einer damit verbundenen Myositis widerspiegeln
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Vorhandensein/Fehlen bei der Elektromyogramm-Beurteilung von: Myogenem Syndrom (0/1), Zwerchfellnerv-Dysfunktion (0/1), Abnahme bei der Beurteilung der neuromuskulären Dysfunktion (0/1)
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Proxys, die die Beteiligung und Auflösung einer damit verbundenen Myositis widerspiegeln:
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Anzahl signifikanter hypoxämischer Episoden gemäß Kapnographie
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Proxys, die die Beteiligung und Auflösung einer damit verbundenen Myositis widerspiegeln
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Anteil der Zeit mit abnormalem CO2 (%) gemäß Kapnographie.
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Proxys, die die Beteiligung und Auflösung einer damit verbundenen Myositis widerspiegeln
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Maximales CO2 (mmHg) durch Kapnographie
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Proxys, die die Beteiligung und Auflösung einer damit verbundenen Myositis widerspiegeln
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.

Vorhandensein/Fehlen eines restriktiven Syndroms (0/1) durch funktionelle Atemwegsexploration.

Vorhandensein/Fehlen von Anzeichen eines Zwerchfellversagens (0/1) durch funktionelle Atemuntersuchung.
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Proxys, die die Beteiligung und Auflösung einer damit verbundenen Myositis widerspiegeln
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Maximaler/minimaler Inspirationsdruck (mmHg) durch funktionelle Atemexploration.
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Quantifizierung von Proxys, die die Beteiligung und Auflösung einer damit verbundenen Myositis widerspiegeln:
Zeitfenster: Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Exkursion der rechten und linken Zwerchfellgrenze (mm) mittels Zwerchfell-MRT und Echographie
Diese Modalitäten werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme, 3 Monate und ein Jahr nach der ersten Abatacept-Verabreichung beurteilt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Bestimmung des Verteilungsvolumens (Liter) unter Verwendung aller bewerteten zirkulierenden Abatacept-Spiegel
Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Bestimmung der terminalen Halbwertszeit (Tage) unter Verwendung aller bewerteten zirkulierenden Abatacept-Spiegel
Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Bestimmung der Clearance (ml/min/kg) unter Verwendung aller bewerteten zirkulierenden Abatacept-Spiegel
Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Bestimmung der maximalen Konzentration von zirkulierendem Abatacept (Cmax, µg/ml) unter Verwendung aller bewerteten zirkulierenden Abatacept-Spiegel
Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Bestimmung der Restkonzentration an zirkulierendem Abatacept (Cmin, µg/ml) unter Verwendung aller bewerteten zirkulierenden Abatacept-Spiegel
Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Bestimmung der Zeit bis zur Cmax (Stunden) unter Verwendung aller bewerteten zirkulierenden Abatacept-Spiegel
Während des gesamten Studienabschlusses (bis zu einem Jahr nach der Randomisierung)
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: Die Abatacept-, CD86RO- und Troponin-T-Blutspiegel wurden zu Beginn (1–3 Stunden vor Abatacept) als Minimum und einmal 1–3 Stunden danach und 12–72 Stunden nach der 1., 2., 3. und zusätzlichen Abatacept-Dosis bestimmt, dann alle 10 Tage bis zum Tag 90 und dann alle 3 Monate bis zu 1 Jahr.
Modellierung der 50 % mittleren wirksamen Konzentration (µg/ml) von Abatacept zur Sättigung des CD86-Rezeptors auf zirkulierenden Monozyten (%) und zur Erreichung der Troponin-Sicherheitsziele
Die Abatacept-, CD86RO- und Troponin-T-Blutspiegel wurden zu Beginn (1–3 Stunden vor Abatacept) als Minimum und einmal 1–3 Stunden danach und 12–72 Stunden nach der 1., 2., 3. und zusätzlichen Abatacept-Dosis bestimmt, dann alle 10 Tage bis zum Tag 90 und dann alle 3 Monate bis zu 1 Jahr.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD) Modellierung von Abatacept bei ICI-Myokarditis
Zeitfenster: ADA wird bei der Aufnahme (vor der ersten Abatacept-Einnahme) und dann am Tag 21, 3 Monate und 6 Monate nach der Randomisierung gesucht
Vorhandensein eines Abatacept-Anti-Arzneimittel-Antikörpers (ADA, 0/1)
ADA wird bei der Aufnahme (vor der ersten Abatacept-Einnahme) und dann am Tag 21, 3 Monate und 6 Monate nach der Randomisierung gesucht
Quantifizierung der Tumorprogression
Zeitfenster: Die bildgebenden Verfahren werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme beurteilt, nach 3 Monaten und ein Jahr nach Beginn der Abatacept-Therapie.
Quantifizierung der Tumorprogression durch entsprechende Untersuchung je nach Tumorart (z.B. CT-Scan auf Lungen- oder Nierenkrebs) unter Verwendung der besten Überwachungsuntersuchungen, die in der Standardversorgung verwendet werden.
Die bildgebenden Verfahren werden mindestens einmal so bald wie möglich nach der Aufnahme beurteilt, nach 3 Monaten und ein Jahr nach Beginn der Abatacept-Therapie.
Quantifizierung der Tumorprogression
Zeitfenster: Progressionsfreie Überlebensrate nach 90 Tagen, 6 Monaten und 12 Monaten
Progressionsfreies Überleben definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression gemäß RECIST-Kriterien
Progressionsfreie Überlebensrate nach 90 Tagen, 6 Monaten und 12 Monaten
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten
Anteil der lebenden Patienten ohne Myotoxizitätsgrad >2
Zwischen Tag 0 und 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Zwischen Tag 0 und 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten
Anteil der lebenden Patienten
Zwischen Tag 0 und 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Ermittler

  • Studienleiter: Joe-Elie SALEM, Pr, Pitie Salpetriere Hospital , APHP

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

4. Oktober 2022

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

5. März 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

15. September 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Dezember 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Januar 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

19. Januar 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

13. Dezember 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. Dezember 2024

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • APHP210303

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die bei der französischen Datenschutzbehörde (CNIL, Commission nationale de l'informatique et des libertés) durchgeführten Verfahren sehen keine Übermittlung der Datenbank vor, ebenso wenig die von den Patienten unterzeichneten Aufklärungs- und Einwilligungsdokumente. Eine Konsultation einzelner Teilnehmerdaten durch die Redaktion oder interessierte Forscher, die den im Artikel berichteten Ergebnissen nach der Anonymisierung zugrunde liegen, kann dennoch in Betracht gezogen werden, vorbehaltlich der vorherigen Festlegung der Bedingungen und Konditionen einer solchen Konsultation und unter Beachtung der Einhaltung der geltenden Vorschriften.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Beginn 3 Monate und Ende 3 Jahre nach Veröffentlichung des Artikels. Auch Anfragen außerhalb dieses Zeitrahmens können an den Sponsor gerichtet werden

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Forscher, die einen methodisch fundierten Vorschlag liefern.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • STUDIENPROTOKOLL
  • SAFT
  • ICF

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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