AbataCept for behandling av immunkontrollpunkthemmere indusert myokarditis (ACHLYS)

Immun-sjekkpunkt-hemmere (ICI) har revolusjonert behandling for 20 krefttyper. De utløser anti-tumor immunresponser. Dessverre, hos 0,36-1,23 % av pasientene, kan denne aktiveringen også føre til dødelige immunrelaterte bivirkninger (irAEs) som kan påvirke ethvert organ. Blant disse irAE-ene er ICI-indusert myokarditt den hyppigste dødelige med dødsraten som når 50 % i en stor saksserie på over 100 pasienter. Andre alvorlige irAE er pneumonitt, hepatitt og nevromyotoksisitet (myositt, myasthenia gravis-lignende syndrom) med dødsrater på 20-25 %. Samtidig forekomst av irAE som påvirker flere organer er hyppig (30 % for myokarditt og myositt) da de deler underliggende mekanismer med makrofager og cytotoksiske T-celleinfiltrater som fører til organødeleggelse.

Mens strenge studier for behandling av irAE mangler, anbefaler konsensusretningslinjer behandling med høydose kortikosteroider med progressiv nedtrapping og tilbakeholdelse av ICI. Når symptomer og biologiske markører ikke forbedres, kan andre immundempende legemidler (mykofenolat-mofetil, metotreksat, ciklosporin, cyklofosfamid, azatioprin, antitymocyttglobulin, infliksimab, tocilizumab og rituximab) vurderes, avhengig av organer som er berørt. Intravenøs immunglobulin eller plasmaferese kan også vurderes. Hos pasienter som utvikler myokarditt gir tilgjengelige terapier dårlige resultater og dødeligheten (40-50%) har stagnert mellom 2014-2019 til tross for økende bruk av glukokortikoider. Ingen behandling har vist seg å forbedre denne situasjonen. Derfor er det et presserende behov for bedre reverseringsagenters strategier i sammenheng med den økende bruken av ICI og tilhørende irAE. Abatacept og belatacept (CTLA4-immunoglobulinfusjonsproteiner) har svært lovende egenskaper: de hemmer CD80/CD86-mediert T-celle-ko-stimulering på nivå med dendrittiske celler, og opphever derved aktivering av T-cellene oppstrøms for CTLA4 og PD1/ PDL1-veier. "CTLA4-agonister" fører til rask global T-celle-anergi med begrensede effekter utenfor målet, og spesifikt reversere ICI-aktiverte veier.

Abatacept er for tiden indisert ved revmatologiske lidelser som revmatoid artritt, og belatacept er indisert ved nyreavstøtende transplantasjonsprofylakse. I disse sistnevnte indikasjonene er den sirkulerende monocyttene CD86-reseptorbelegget (CD86RO) av "CTLA4-agonister" en relevant farmakodynamisk biomarkør for deres kliniske aktivitet. Målet for CD86RO-grensen bør være over 80 %.

For å bekrefte begrunnelsen for bruk av "CTLA4-agonister" i ICI-myokarditt, viste etterforskerne nylig at abatacept var i stand til å lindre dødelig myokarditt i CTLA4/PD1 genetisk knock-out musemodell. Til slutt beskrev denne gruppen nylig de første tilfellene av glukokortikoid-refraktær myokarditt indusert av nivolumab (anti-PD1) som gikk over etter behandling med abatacept. Denne suksessen fikk etterforskerne til å behandle over 15 ICI-myokardittpasienter i deres institusjon og flere andre team til å bruke abatacept i ICI-indusert myokarditt med oppmuntrende resultater. Selv om deres erfaring er at de initiale dosene av abatacept som trengs for å nå CD86RO≥80 % umiddelbart ved ICI-myokarditt-innstilling var mye høyere enn de som var nødvendige ved de vanlige indikasjonene.

Denne studien er en dosefinnende fase II-studie der 3 abatacept IV-regimer (A-10 mg/kg; B-20 mg/kg og C-25 mg/kg hver uke) vil bli testet med sikte på å nå raskt (etter den første dose) og bærekraftig en CD86RO≥80 % i løpet av de første 3 ukene av ICI-myokardittbehandling. Hovedmålet er å finne den laveste dosen som kreves for å oppnå sirkulerende monocytter CD86RO≥80 % innen den første uken av behandlingen og varig over tre uker. Målpopulasjonen er alle voksne pasienter med kreft (alle krefttyper) behandlet med immunkontrollpunkthemmere (anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4 monoterapi eller kombinasjon) og som presenterer medikamentindusert myokarditt.