Totální pankreatektomie vs vysoce riziková pankreatická anastomóza (TETRIS)

Studie bude organizována jako multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie. Když bude pacient předoperačně považován za způsobilého, bude zařazen do této studie. Riziko pacienta bude přiděleno intraoperačně po demoliční době a před pankreatickou anastomózou podle následujících kritérií:

• Hlavní kritéria: průměr hlavního vývodu slinivky břišní ≤3 mm; měkká slinivka břišní
• Vedlejší kritéria: krvácející pahýl; drobivý pahýl; zadní/excentrický kanál; neviditelný kanál; hluboký pankreas; intraoperační akutní pankreatitida; FRS 9-10
• Dohoda mezi pozorovateli ≥2 chirurgů

Pacienti, kteří splňují všechna hlavní kritéria (stadium D podle Schuha et al.) a alespoň jedno z vedlejších kritérií, budou považováni za způsobilé. Alespoň dva chirurgové musí potvrdit způsobilost podle dohody mezi pozorovateli ohledně výše uvedených kritérií a etické použitelnosti randomizace (etický „garant“). Vhodní pacienti budou randomizováni k léčbě PA nebo TP.

Předoperační, intraoperační a pooperační údaje budou prospektivně zaznamenávány P.I. a jeho spolupracovníky.

Předoperační péče Předoperační péče se bude řídit ústavními standardy podle jednotlivých zapojených center. Po získání informovaného souhlasu s elektivní resekcí pankreatu a po adekvátním poradenství bude pacientovi navržena studie. Pokud pacient přijme, bude získán informovaný souhlas. Lékař, který získá informovaný souhlas s výkonem, bude rovněž odpovědný za souhlas se studií. Randomizační seznamy budou poskytnuty pro každé centrum a pro každou randomizovanou skupinu. Všichni pacienti budou předoperačně vyšetřeni na diabetes měřením glykémie nalačno (FBG) a glykovaného hemoglobinu (Hb1Ac), C-peptidu a exokrinní insuficience pankreatu podle souvisejících klinických kritérií a stanovení fekální elastázy-1 (FE-1).

Intraoperační nastavení Resekční fáze bude probíhat podle klinické praxe v každém zúčastněném centru. V době rekonstrukce pankreatické anastomózy bude riziko vypočítáno na základě přítomnosti hlavních a vedlejších kritérií Operační chirurg rozhodne, zda může být pacient zařazen do studie nebo musí být vyloučen pro přítomnost jakéhokoli výpadku kritéria.

Jako potvrzení pro zařazení do studie (etický „garant“) poslouží dohoda mezi pozorovateli alespoň dalšího chirurga. Podle přítomnosti dvou hlavních a jednoho nebo více vedlejších kritérií budou pacienti zařazeni do studie a randomizováni do dvou skupin. Snímek pankreatického zbytku bude pořízen intraoperačně před anastomózou/totalizací. Oba pacienti podstupující otevřenou a minimálně invazivní operaci mohou být považováni za vhodné.

Skupina PA PA bude prováděna podle technik přijatých zúčastněným centrem, buď pankreato-jejunostomie (PJ) (tj. Dunking PJ, Cattel-Warren duct-to-mucosa PJ, Blumgart PJ) nebo pankreaticko-gastrostomie (PG) budou považovány za způsobilé. Jakákoli strategie zmírňování (tj. externalizovaný transanastomotický stent, použití lepidel/biologických matric k ochraně anastomózy, chirurgická vyživovací jejunostomie, profylaktické podávání hydrokortizonu/somatostatinu) lze použít dle praxe Centra. Další dvě anastomózy, hepaticojejunostomie a duodenojejunostomie (v případě Longmire-Traverso PD) nebo gastrojejunostomie (v případě Kausch-Whipple PD), budou provedeny jako obvykle podle operačních standardů každé instituce.

U všech pacientů bude do retroperitonea zaveden alespoň jeden chirurgický drén.

Skupina TP TP bude prováděna v souladu s provozními standardy každé instituce. Zachování sleziny bude zváženo, kdykoli to bude možné podle Kimurovy techniky. Podle klinické potřeby bude povoleno buď podvázání nebo zachování žaludečních cév (pravá/levá žaludeční tepna/ žíla), ale bude zaznamenáno a korelováno s pooperačními výsledky.

Fáze rekonstrukce bude probíhat v souladu s provozními standardy každé instituce. Jeden nebo více chirurgických drénů lze ponechat na místě podle preferencí chirurga.

Pooperační péče Po výkonu bude pacient přijat na JIP nebo na oddělení. Řízení intravenózních tekutin, nazogastrické sondy, katétru močového měchýře a pooperační analgezie bude probíhat jako obvykle podle standardů péče jednotlivých institucí. Ve skupině PJ bude hodnota amylázy v drenážních tekutinách kontrolována 1., 3. pooperační den (POD) a v kterémkoli POD, pokud to pomůže diagnostikovat dosud neobjevený POPF. Chirurgický drenáž bude řízen podle klinického posouzení a klinických standardů každé instituce. Během hospitalizace budou všichni pacienti podrobeni odbornému vyšetření k posouzení a případné léčbě výskytu nově vzniklého diabetu nebo zhoršení již existujícího diabetu. Pankreatická exokrinní insuficience bude v případě potřeby léčena perorální suplementací pankreatických enzymů. Pacienti ve skupině TP budou 1 měsíc po úplném funkčním zotavení očkováni proti pneumokokům, Hemophilus influenzae skupiny B a meningokokům, aby se minimalizovala pravděpodobnost rozvoje sepse po splenektomii. Všichni pacienti budou ambulantně sledováni 1 měsíc po propuštění a každých 6 měsíců po dobu 2 let. Během sledování bude posouzena glykemická kontrola, stav výživy a možné příznaky exokrinní insuficience a v případě potřeby bude pacientům poskytnuta odborná pomoc. QoL bude registrována pomocí specifických dotazníků. Onkologické vyšetření určí indikaci adjuvantní léčby v případě malignity.

Všichni pacienti, kteří budou naživu po alespoň 12 měsících sledování, budou zařazeni do průřezové studie kvality života. Všichni způsobilí pacienti, kteří se nemohou dostavit na ambulantní návštěvy, budou před obdržením 5 dotazníků poštou kontaktováni telefonicky. Pacienti, kteří se neozvou do 1 měsíce, budou opět telefonicky kontaktováni.

VZOROVÝ VÝPOČET VELIKOSTI:

Nedávná metaanalýza Schuh et al. uváděli výskyt POPF kolem 23 % u pacientů ve stadiu D (průměr hlavního vývodu slinivky břišní ≤ 3 mm, měkký pankreas), ale nebyly k dispozici žádné údaje týkající se velké morbidity12. Pacienti, kteří budou považováni za způsobilé pro tuto studii, budou mít další rysy zvyšující jejich riziko POPF a související velké morbidity ve srovnání s pacienty ve stádiu D. Na základě současné literatury a nedávné retrospektivní studie veronské skupiny, uvažující pouze kohortu pacientů s extrémně vysokým FRS (FRS 9-10), lze míru velké morbidity odhadnout kolem 55 % po PD a 19 % po TP.11 Původní skóre rizika navržené v této studii je extrapolováno na základě předchozí literatury a odborných názorů. Z tohoto důvodu nejsou přímo dostupná data pro odhad hlavní morbidity u této vzácné podskupiny pacientů, u kterých odhadujeme míru Clavien-Dindo ≥3 přibližně 40 %.

Pokud vezmeme v úvahu rozdělení 1:1 mezi skupiny, velikost vzorku 49 pacientů na skupinu by umožnila dvoustranný dvouvýběrový test binomických proporcí ke zjištění rozdílu v Clavien-Dindo ≥3 25 % (40 % oproti 15 %) s 80% výkonem (1-β) a chybou α 0,05. Studie má skupinový sekvenční design umožňující průběžné analýzy v předem specifikovaných časových bodech s možným předčasným zastavením pro účinnost nebo zbytečnost v případě ohromujícího velkého nebo malého účinku. Vzhledem k tomu, že extrémně rizikové případy představují kolem 7 % z celkového počtu provedených PD a že riziko píštěle lze hodnotit pouze peroperačně, předpokládáme předoperační oslovení kolem 1300 pacientů.

DOBA TRVÁNÍ:

Vzhledem k tomu, že Klinika všeobecné a pankreatické chirurgie provádí asi 250 PD ročně a studie bude navržena nejméně dalším 2 mezinárodním referenčním centrům, bude primárního cíle dosaženo po 25 měsících: 22 měsíců od zařazení pacientů do studie a 3 měsíce sledování -nahoru. Dlouhodobá analýza QoL a pankreatické insuficience bude vyžadovat dalších 24 měsíců sledování. Čas na analýzu dat musí být považován za zanedbatelný. Všichni pacienti podstupující PD budou zařazeni do studie, pokud budou respektována kritéria pro zařazení a vyloučení. Studie bude přerušena v případě dosažení statistické významnosti primárního cílového parametru nebo v případě pozastavení ze strany koordinátorů nebo úřadů.