Pancreatectomia totale vs anastomosi pancreatica ad alto rischio (TETRIS)

Lo studio sarà organizzato come uno studio controllato randomizzato multicentrico. Quando un paziente sarà considerato idoneo prima dell'intervento, verrà arruolato nel presente studio. Il rischio del paziente verrà assegnato intraoperatoriamente dopo il tempo demolitivo e prima dell'anastomosi pancreatica, secondo i seguenti criteri:

• Criteri principali: diametro del dotto pancreatico principale ≤3 mm; pancreas molle
• Criteri minori: moncone sanguinante; ceppo friabile; condotto posteriore/eccentrico; condotto invisibile; pancreas profondo; pancreatite acuta intraoperatoria; FR 9-10
• Accordo interosservatore ≥2 Chirurghi

Saranno considerati eleggibili i pazienti che presentano tutti i criteri maggiori (stadio D secondo Schuh et al.) e almeno uno tra i criteri minori. Almeno due chirurghi devono confermare l'idoneità, in base all'accordo interosservatore in merito ai criteri sopra menzionati e all'applicabilità etica della randomizzazione ("garante" etico). I pazienti idonei saranno randomizzati per ricevere PA o TP.

I dati preoperatori, intraoperatori e postoperatori saranno registrati prospetticamente dal P.I. e dai suoi collaboratori.

Cure preoperatorie Le cure preoperatorie seguiranno gli standard istituzionali, secondo ogni centro coinvolto. Dopo aver ottenuto il consenso informato per la resezione pancreatica elettiva e dopo un'adeguata consulenza, lo studio verrà proposto al paziente. Se il paziente accetterà, si otterrà il consenso informato. Il medico che otterrà il consenso informato per la procedura sarà anche responsabile del consenso allo studio. Verranno fornite liste di randomizzazione per ogni Centro e per ogni gruppo randomizzato. Tutti i pazienti saranno controllati preoperatoriamente per il diabete misurando la glicemia a digiuno (FBG) e l'emoglobina glicata (Hb1Ac), C-peptide e per insufficienza esocrina pancreatica mediante criteri clinici associati e determinazione dell'elastasi-1 fecale (FE-1).

Contesto intraoperatorio La fase di resezione verrà eseguita secondo la pratica clinica presso ciascun centro partecipante. Al momento della ricostruzione anastomotica pancreatica il rischio sarà calcolato in base alla presenza di criteri maggiori e minori Il chirurgo operante deciderà se il paziente può essere inserito nello studio o deve essere escluso per la presenza di eventuali drop-out criteri.

L'accordo interosservatore di almeno un altro chirurgo fungerà da conferma per l'inclusione nella sperimentazione (etico "garante"). In base alla presenza di due criteri maggiori e uno o più minori i pazienti saranno inclusi nello studio e randomizzati in due gruppi. Un'immagine del residuo pancreatico sarà scattata intraoperatoriamente prima dell'anastomosi/totalizzazione. Entrambi i pazienti sottoposti a chirurgia a cielo aperto e mini-invasiva possono essere considerati idonei.

Gruppo PA La PA verrà eseguita secondo le tecniche adottate dal Centro partecipante, o pancreatico-digiunostomia (PJ) (es. dunking PJ, Cattel-Warren duct-to-mucosa PJ, Blumgart PJ) o pancreatico-gastrostomia (PG) saranno considerati ammissibili. Qualsiasi strategia di mitigazione (ad es. stent transanastomotico esternalizzato, utilizzo di colle/matrici biologiche a protezione dell'anastomosi, digiunostomia di alimentazione chirurgica, somministrazione profilattica di idrocortisone/somatostatina) secondo la prassi del Centro. Le altre due anastomosi, epaticodigiunostomia e duodenodigiunostomia (in caso di Longmire-Traverso PD) o gastrodigiunostomia (in caso di Kausch-Whipple PD), saranno eseguite come di consueto secondo gli standard operativi di ciascuna Istituzione.

Almeno un drenaggio chirurgico verrà posizionato nel retroperitoneo in tutti i pazienti.

TP Gruppo TP sarà svolto secondo gli standard operativi di ciascuna Istituzione. La conservazione della milza sarà presa in considerazione quando possibile secondo la tecnica Kimura. La legatura o la conservazione dei vasi gastrici (arteria/vena gastrica destra/sinistra) saranno consentite in base alle necessità cliniche, ma saranno registrate e correlate con gli esiti postoperatori.

La fase di ricostruzione sarà condotta secondo gli standard operativi di ciascuna Istituzione. Uno o più drenaggi chirurgici possono essere lasciati in sede secondo le preferenze del chirurgo.

Cure postoperatorie Dopo la procedura, il paziente verrà ricoverato in terapia intensiva o in reparto. La gestione dei fluidi endovenosi, del sondino nasogastrico, del catetere vescicale e dell'analgesia postoperatoria avverrà come di consueto secondo gli standard di cura di ciascuna Istituzione. Nel gruppo PJ, il valore dell'amilasi dei fluidi di drenaggio sarà controllato il giorno postoperatorio (POD) 1, 3 e in qualsiasi POD se aiuterà a diagnosticare un POPF ancora da scoprire. Il drenaggio chirurgico sarà gestito in base al giudizio clinico e agli standard clinici di ciascuna istituzione. Durante il ricovero, tutti i pazienti riceveranno una valutazione specialistica per valutare ed eventualmente trattare l'insorgenza di diabete di nuova insorgenza o il peggioramento di un diabete preesistente. L'insufficienza pancreatica esocrina sarà trattata con supplementazione orale di enzimi pancreatici, se necessario. I pazienti nel gruppo TP saranno vaccinati 1 mese dopo il completo recupero funzionale contro Pneumococcus, Hemophilus influenzae gruppo B e Meningococco per ridurre al minimo la probabilità di sviluppare sepsi post-splenectomia. Tutti i pazienti riceveranno un follow-up ambulatoriale, 1 mese dopo la dimissione e ogni 6 mesi per 2 anni. Durante il follow-up saranno valutati il ​​controllo glicemico, lo stato nutrizionale e gli eventuali sintomi di insufficienza esocrina e, se necessario, i pazienti riceveranno assistenza specialistica. La QoL sarà registrata mediante specifici questionari. Una valutazione oncologica determinerà l'indicazione alla somministrazione della terapia adiuvante, in caso di neoplasia.

Tutti i pazienti che saranno vivi dopo almeno 12 mesi di follow-up saranno arruolati nello studio trasversale sulla qualità della vita. Tutti i pazienti idonei che non potranno presentarsi alle visite ambulatoriali saranno contattati telefonicamente prima di ricevere via mail i 5 questionari. I pazienti che non risponderanno entro 1 mese saranno ricontattati telefonicamente.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE:

Una recente metanalisi di Schuh et al. riportato un tasso di POPF intorno al 23% nei pazienti in stadio D (diametro del dotto pancreatico principale ≤3 mm, pancreas molle) ma non erano disponibili dati riguardanti la morbilità maggiore12. I pazienti che saranno considerati eleggibili per il presente studio avranno ulteriori caratteristiche che aumentano il rischio di POPF e relativa morbilità maggiore, rispetto ai pazienti in stadio D. Sulla base della letteratura attuale e di un recente studio retrospettivo del gruppo di Verona, considerando solo una coorte di pazienti con FRS estremamente elevato (FRS 9-10), il tasso di morbilità maggiore può essere stimato intorno al 55% dopo PD e al 19% dopo TP.11 Il punteggio di rischio originale proposto in questo studio è estrapolato sulla base della letteratura precedente e delle opinioni degli esperti. Per questo motivo, non ci sono dati direttamente disponibili per la stima della morbilità maggiore in questo raro sottogruppo di pazienti, per i quali stimiamo un tasso di Clavien-Dindo ≥3 di circa il 40%.

Considerando un'allocazione 1:1 tra i gruppi, una dimensione del campione di 49 pazienti per gruppo consentirebbe a un test a due lati, a due campioni per le proporzioni binomiali di rilevare una differenza in Clavien-Dindo ≥3 del 25% (40% vs 15 %) con l'80% di potenza (1-β) e un errore α di 0,05. Lo studio ha un disegno sequenziale di gruppo che consente analisi intermedie in punti temporali pre-specificati con possibile interruzione anticipata per efficacia o futilità in caso di un effetto travolgente grande o piccolo, rispettivamente. Considerando che i casi ad altissimo rischio rappresentano circa il 7% del totale delle PD eseguite e che il rischio di fistola può essere valutato solo intraoperatoriamente, prevediamo di avvicinare preoperatoriamente circa 1300 pazienti.

DURATA:

Poiché il Dipartimento di Chirurgia Generale e Pancreatica esegue circa 250 PD all'anno e lo studio sarà proposto ad almeno altri 2 centri di riferimento internazionali, l'endpoint primario sarà raggiunto dopo 25 mesi: 22 mesi di arruolamento dei pazienti e 3 mesi di follow -su. L'analisi a lungo termine della QoL e dell'insufficienza pancreatica richiederà ulteriori 24 mesi di follow-up. Il tempo per l'analisi dei dati deve essere considerato trascurabile. Tutti i pazienti sottoposti a PD saranno arruolati per lo studio se saranno rispettati i criteri di inclusione ed esclusione. Lo studio sarà interrotto in caso di raggiungimento della significatività statistica dell'endpoint primario, o in caso di sospensione da parte dei coordinatori o delle autorità.