PancrEaTectomia total vs Anastomose pancreática de alto risco (TETRIS)

O estudo será organizado como um ensaio multicêntrico randomizado controlado. Quando um paciente for considerado elegível no pré-operatório, ele será incluído no presente estudo. O risco do paciente será alocado no intraoperatório após o tempo demolitivo e antes da anastomose pancreática, de acordo com os seguintes critérios:

• Critérios Maiores: diâmetro do ducto pancreático principal ≤3mm; pâncreas mole
• Critérios Menores: coto sangrando; coto friável; ducto posterior/excêntrico; duto invisível; pâncreas profundo; pancreatite aguda intraoperatória; FRS 9-10
• Concordância interobservador ≥2 cirurgiões

Os pacientes que apresentarem todos os critérios maiores (estágio D de acordo com Schuh et al.) e pelo menos um dos critérios menores serão considerados elegíveis. Pelo menos dois cirurgiões devem confirmar a elegibilidade, conforme acordo interobservador quanto aos critérios acima mencionados e aplicabilidade ética da randomização ("garantidor" ético). Os pacientes elegíveis serão randomizados para receber PA ou TP.

Os dados pré-operatórios, intra-operatórios e pós-operatórios serão registrados prospectivamente pelo P.I. e por seus colaboradores.

Cuidados pré-operatórios Os cuidados pré-operatórios seguirão padrões institucionais, de acordo com cada centro envolvido. Após obter o consentimento informado para ressecção pancreática eletiva e após aconselhamento adequado, o estudo será proposto ao paciente. Se o paciente aceitar, o consentimento informado será obtido. O médico que obterá o consentimento informado para o procedimento também será responsável pelo consentimento para o estudo. Listas de randomização serão fornecidas para cada Centro e para cada grupo randomizado. Todos os pacientes serão verificados no pré-operatório para diabetes medindo glicemia de jejum (FBG) e hemoglobina glicada (Hb1Ac), peptídeo C e insuficiência pancreática exócrina por critérios clínicos associados e determinação de elastase-1 fecal (FE-1).

Ambiente intraoperatório A fase de ressecção será realizada de acordo com a prática clínica de cada centro participante. No momento da reconstrução da anastomose pancreática, o risco será calculado com base na presença de critérios maiores e menores O cirurgião operacional decidirá se o paciente pode ser incluído no estudo ou deve ser excluído pela presença de qualquer abandono critério.

A concordância interobservador de pelo menos outro cirurgião servirá como confirmação para a inclusão no ensaio ("garantidor" ético). De acordo com a presença de dois critérios maiores e um ou mais critérios menores, os pacientes serão incluídos no estudo e randomizados em dois grupos. Uma imagem do remanescente pancreático será tirada no intraoperatório antes da anastomose/totalização. Ambos os pacientes submetidos a cirurgia aberta e minimamente invasiva podem ser considerados elegíveis.

PA Grupo PA será realizado de acordo com as técnicas adotadas pelo Centro participante, seja pancreatico-jejunostomia (PJ) (i.e. dunking PJ, Cattel-Warren duct-to-mucosa PJ, Blumgart PJ) ou pancreatico-gastrostomia (PG) serão considerados elegíveis. Qualquer estratégia de mitigação (ou seja, stent transanastomótico externalizado, uso de colas/matrizes biológicas para proteger a anastomose, alimentação cirúrgica jejunostomia, administração profilática de hidrocortisona/somatostatina) podem ser utilizados de acordo com a prática do Centro. As outras duas anastomoses, hepatojejunostomia e duodenojejunostomia (no caso de DP de Longmire-Traverso) ou gastrojejunostomia (no caso de DP de Kausch-Whipple), serão realizadas normalmente de acordo com as normas operativas de cada Instituição.

Pelo menos um dreno cirúrgico será colocado no retroperitônio em todos os pacientes.

Grupo TP O TP será realizado de acordo com as normas operativas de cada Instituição. A preservação do baço será considerada sempre que possível de acordo com a técnica de Kimura. Tanto a ligadura quanto a preservação dos vasos gástricos (artéria/veia gástrica direita/esquerda) serão permitidas de acordo com a necessidade clínica, mas serão registradas e correlacionadas com os resultados pós-operatórios.

A fase de reconstrução será realizada de acordo com as normas operativas de cada Instituição. Um ou mais drenos cirúrgicos podem ser deixados de acordo com a preferência do cirurgião.

Cuidados pós-operatórios Após o procedimento, o paciente será internado na UTI ou na enfermaria. O manejo de fluidos intravenosos, sonda nasogástrica, sonda vesical e analgesia pós-operatória ocorrerá normalmente de acordo com as normas de atendimento de cada Instituição. No Grupo PJ, o valor de amilase dos fluidos de drenagem será verificado no dia pós-operatório (DPO) 1, 3 e em qualquer DPO se isso ajudar a diagnosticar uma POPF ainda não descoberta. O dreno cirúrgico será administrado de acordo com o julgamento clínico e os padrões clínicos de cada instituição. Durante a internação, todos os pacientes receberão avaliação especializada para avaliar e possivelmente tratar a ocorrência de um novo diabetes ou o agravamento do diabetes pré-existente. A insuficiência pancreática exócrina será tratada com suplementação oral de enzimas pancreáticas, se necessário. Os pacientes do Grupo TP serão vacinados 1 mês após a recuperação funcional completa contra Pneumococo, Hemophilus influenzae grupo B e Meningococo para minimizar a probabilidade de desenvolver sepse pós-esplenectomia. Todos os pacientes receberão acompanhamento ambulatorial, 1 mês após a alta e a cada 6 meses durante 2 anos. Durante o acompanhamento, o controle glicêmico, o estado nutricional e possíveis sintomas de insuficiência exócrina serão avaliados, e os pacientes receberão assistência especializada, se necessário. A QV será registrada por meio de questionários específicos. Uma avaliação oncológica determinará a indicação de administração de terapia adjuvante, em caso de malignidade.

Todos os pacientes que estiverem vivos após pelo menos 12 meses de seguimento serão incluídos no estudo transversal de qualidade de vida. Todos os pacientes elegíveis que não puderem comparecer às consultas externas serão contatados por telefone antes de receber os 5 questionários por correio. Os pacientes que não responderem dentro de 1 mês serão contatados novamente por telefone.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA:

Uma metanálise recente de Schuh et al. relataram uma taxa de FPOP em torno de 23% em pacientes em estágio D (diâmetro do ducto pancreático principal ≤3mm, pâncreas mole), mas não havia dados disponíveis sobre morbidade maior12. Os pacientes que serão considerados elegíveis para o presente estudo terão outras características que aumentam o risco de POPF e morbidade importante relacionada, em comparação com os pacientes em estágio D. Com base na literatura atual e em estudo retrospectivo recente do grupo de Verona, considerando apenas uma coorte de pacientes com ERF extremamente alto (FRS 9-10), a taxa de morbidade maior pode ser estimada em torno de 55% após DP e 19% após TP.11 A pontuação de risco original proposta neste estudo é extrapolada com base na literatura anterior e nas opiniões de especialistas. Por esse motivo, não há dados diretamente disponíveis para estimativa de morbidade importante nesse raro subconjunto de pacientes, para os quais estimamos uma taxa de Clavien-Dindo ≥3 em torno de 40%.

Considerando uma alocação de 1:1 entre os grupos, um tamanho de amostra de 49 pacientes por grupo permitiria um teste bilateral de duas amostras para proporções binomiais para detectar uma diferença em Clavien-Dindo ≥3 de 25% (40% vs 15 %) com poder de 80% (1-β) e erro α de 0,05. O estudo tem um design sequencial de grupo que permite análises intermediárias em pontos de tempo pré-especificados com possível interrupção precoce para eficácia ou futilidade em caso de um efeito grande ou pequeno esmagador, respectivamente. Considerando que os casos de risco extremamente alto representam cerca de 7% do total de DPs realizadas e que o risco de fístula só pode ser avaliado no intraoperatório, esperamos abordar no pré-operatório cerca de 1300 pacientes.

DURAÇÃO:

Como o Departamento de Cirurgia Geral e Pancreática realiza cerca de 250 DP por ano e o estudo será proposto para pelo menos outros 2 centros de referência internacionais, o endpoint primário será alcançado após 25 meses: 22 meses de inclusão dos pacientes e 3 meses de acompanhamento -acima. A análise de longo prazo da qualidade de vida e insuficiência pancreática exigirá 24 meses adicionais de acompanhamento. O tempo para análise de dados deve ser considerado insignificante. Todos os pacientes em DP serão incluídos no estudo se os critérios de inclusão e exclusão forem respeitados. O estudo será interrompido no caso de atingir a significância estatística do endpoint primário, ou em caso de suspensão pelos coordenadores ou pelas autoridades.