Cholinergní integrita u Downova syndromu ve spojení se stárnutím, patologií Alzheimerovy choroby a kognicemi

Downův syndrom (DS) nebo trizomie 21 je nejčastější genetickou příčinou mentálního postižení. Mezi její důsledky patří, že do 30 let se u lidí s DS vždy vyvinou amyloidní plaky a neurofibrilární spleti, takže až u 75 % lidí s DS se rozvine Alzheimerova choroba (AD). Předpokládá se, že AD u DS je spojena s přítomností tří kopií genu pro amyloidní prekurzorový protein (APP), který sídlí na chromozomu 21. Tento gen vede k vyšším hladinám amyloid-β (Aβ) plaků. Předběžná data ukazují, že dospělí s DS vykazují významné změny v biomarkerech souvisejících s AD ve věku 35-55 let. V tomto věkovém rozmezí se také u DS typicky manifestuje kognitivní pokles související s AD a demence. AD je primární příčinou úmrtí u dospělých s DS ve věku nad 35 let. Ačkoli se v současné době předpokládá, že nástup demence u DS je zčásti způsoben triplikací genu pro amyloidní prekurzorový protein (APP), u DS se mohou vyskytnout další neurodegenerativní rysy sporadické AD, které mohou zhoršit nástup kognitivního poklesu a demence. Progresivní kognitivní deficity vyskytující se u sporadické AD jsou spojeny s degenerací několika neuronálních populací. V průběhu progrese AD jsou nejkonzistentnější ztráty pozorovány u cholinergních neuronů. Zatímco ztráta cholinergní integrity byla stanovena jako kritický biologický proces u sporadické AD, cholinergní systém nebyl hodnocen u dospělých s DS, aby se zjistilo, zda lze u DS detekovat cholinergní pokles související s věkem a zda je spojen s DS. progrese AD patologií a kognitivního poklesu, jak je vidět u sporadické AD.

Výzkumníci navrhují provést pilotní studii, jejímž cílem je posoudit integritu cholinergního neurotransmisního systému pomocí in vivo strukturních, funkčních a molekulárních zobrazovacích biomarkerů.

Vyšetření cholinergního systému u DS a jeho vztahu ke stárnutí a známým patologiím AD a kognitivnímu poklesu by pomohlo ověřit, zda je cholinergní pokles časným markerem rizika demence u DS a probíhá nebo následuje po změnách standardního zobrazení AD a tekutinových biomarkerech, tedy pomáhá zjistit, jak podobná je AD u DS AD u sporadické AD. Vyšetřovatelé předpokládají, že zde získaná data použijí k informování o budoucích léčebných studiích, kde nové cholinergní léčby mohou nabídnout příležitosti pro včasnou intervenci u DS a být doplňkem k přístupům modifikujícím onemocnění, jako je antiamyloidní léčba.

Cíl: Zkoumat molekulární, funkční a strukturální biomarkery cholinergní integrity u Downova syndromu (DS) ve spojení s věkem, patologií Alzheimerovy choroby (AD) a kognitivní/neurobehaviorální výkonností.

Specifický cíl: Centrum kognitivní medicíny je místem pro studii Trial-Ready Cohort-Down Syndrome (TRC-DS), která umožňuje systematickou biomarkerovou charakterizaci jedinců s DS ve středním a vyšším věku pomocí neurozobrazovacích, kognitivních a klinických opatření v rámci přípravy na studii prevence podobné AD, pravděpodobně s použitím antiamyloidních látek. Vyšetřovatelé využijí dobře charakterizované účastníky DS této kohorty k zahájení nové cesty pro zkoumání našeho nového cholinergního biomarkeru u 10 účastníků TRC-DS (věk:35-55) a zapíší 110 dalších dospělých s DS (věk:18-55) mimo studie TRC-DS.

Výzkumníci použijí molekulární, funkční a strukturální biomarkery k měření cholinergní integrity dospělých s DS. Tyto metody budou zahrnovat klidový a úkolově závislý elektroencefalogram (EEG), bazální objemová měření předního mozku na strukturálním zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a pozitronovou emisní tomografii (PET) s vezikulárním cholinergním radioindikátorem známým jako fluoroethoxybenzovesamikol ([18F]FEOBV).